[发明专利]一种药物组合物及其应用

说明书

技术领域

本发明属于生物制品技术领域，涉及一种药物组合物及其应用。

背景技术

人血管内皮抑制素(endostatin)是胶原x VlII羧基端的一段分子量大小为20kDa的酶切产物，具有抑制血管内皮细胞增殖、迁移，和抑制体内血管生成的活性，是目前已知最强的内源性血管形成抑制因子。

重组人血管内皮抑制素是利用DNA重组工程技术，以原核或真核表达栽体，将人血管内皮抑制素基因经克隆、表达和纯化得到的有血管生成抑制活性形式的蛋白质。

中国发明专利“生产内皮抑制素的方法”(专利公开号为CN132481 8A，公开日为2001年12月5日)提供了一种改良的，以更高的产率和更简单的纯化工艺生产重组人血管内皮抑制素的方法。该发明利用DNA重组工程技术，以大肠杆菌表达系统，以简单的方法和较低的成本大批量生产H末端带有(Met)GlyGlyxaaHisHisHisHisHis附加氨基酸序列的人血管内皮抑制素(其中xaa代表中性氨基酸或不存在)，不仅保留了人血管内皮抑制素的完全的生物学活性，而且没有产生因加入附加N端序列所致的体内免疫性。上述附加氨基酸序列不仅提高了内皮抑制素结构基因的转录和翻译起始效率，有利于重组蛋白的纯化，而且附加氨基酸序列的结构也增加了重组蛋白的稳定性。

有文献报道，人血管内皮抑制素能有效抑制裸鼠人肝癌细胞种植瘤生长，且靶向明确，对正常细胞无损害，有较好的安全性，和一定的有效性，参见吕小平等，内皮抑制素对小鼠肝癌细胞种植瘤的抑制作用，广西医学，2008年6月第30卷第6期。

炎症反应或肿瘤引起的炎症反应是肿瘤发生过程中的一个明显现象，科研人员认为抗炎处理能够预防肿瘤进展过程，因此炎症反应已经成为肿瘤治疗中一个潜在的靶点。动物模型与人体实验研究证明阿斯匹林及非甾体类抗炎药物能够通过抑制血管生成抑制肿瘤生长，进而减少直结肠癌及其他胃肠道癌的风险。地塞米松是常用的甾体类抗炎药物，在肿瘤治疗中被用来预防放化疗副反应，并且已经证明地塞米松能够通过抑制血管生成从而发挥抗肿瘤作用，同时地塞米松与顺铂、卡铂、吉西他滨、阿霉素和多西他赛联合能够协同抑制多种肿瘤的生长。

目前，尚没有文献公开过人血管内皮抑制素与地塞米松联合使用对肝癌有作用，也没有文献给予这样联合使用的技术启示，更没有文献报道过人血管内皮抑制素与地塞米松联合使用具有协同作用。

发明内容

本发明的目的是为了克服现有技术的上述不足，提供一种药物组合物。

本发明的另一目的是提供该药物组合物的应用。

本发明的目的可通过如下技术方案实现：

一种药物组合物，该组合物含有治疗有效量的重组人血管内皮抑制素和地塞米松。

所述的重组人血管内皮抑制素保留了人血管内皮抑制素的完全的生物活性，可运用基因工程手段获得，通过将人的内皮抑制素基因或将改构的人血管内皮抑制素基因构建到大肠杆菌或毕赤酵母表达体系中，经过发酵、分离、纯化等手段得到。

本发明中优选的重组人血管内皮抑制素是在人血管内皮抑制素编码氨基酸序列的起始氨基酸Met后依次添加0～4个任意氨基酸和2～8个组氨酸序列，其制备方法同中国发明专利“生产内皮抑制素的方法”(专利号为ZL00107569.1)。

所述的重组人血管内皮抑制素的起始氨基酸Met可以被切除，原因是在表达宿主中蛋白翻译后加工过程中可能被删除。

本发明进一步优选的重组人血管内皮抑制素的氨基酸序列为SEQ ID NO.1，该序列和中国发明专利“生产内皮抑制素的方法”(专利号为ZL00107569.1)公开的SEQ ID NO.2相同，该序列构成的蛋白质的制备方法和上述公开专利的制备实施例相同。

本发明组合物中所述的重组人血管内皮抑制素还可为PEG修饰的重组人血管内皮抑制素。

所述的PEG的分子量是5000～30000，PEG通过共价键与重组人血管内皮抑素相连。

本发明组合物中所述的地塞米松为地塞米松磷酸钠或地塞米松的其他药用盐类。

本发明组合物中所述的重组人血管内皮抑制素和地塞米松的质量比为10～100∶1，优选20～70∶1 。

本发明所述的组合物在制备治疗肝癌的药物中的应用。

所述药物的剂型是注射剂或冻干制剂。