[发明专利]具有生物活性的联苯环辛烯类木脂素衍生物

说明书

技术领域

本发明涉及一系列具有生物活性的联苯环辛烯类木脂素衍生物。

背景技术

五味子，又叫山花椒、面藤，是木兰科五味子属多年生缠绕性藤本植物，因其果实有甘、酸、辛、苦、咸5种滋味而得名。《神农本草经》将五味子列为上品，明代李时珍在《本草纲目》中说：“酸咸入肝而补肾，辛苦入心而补肺，甘入中宫益脾胃。”中医认为其性味酸、甘、性温、无毒，具有敛肺滋肾，生津止汗，涩精止泻，宁心安神等功效，可用于治疗肺虚喘咳、津少口干、自汗、盗汗、遗精、劳伤赢瘦、久泻、健忘、失眠等症，是中药中的佼佼者。20世纪50年代，原苏联科学家报道五味子干果提取物对中枢神经系统具有刺激作用，能增强心理和生理体质。20世纪70年代初，我国在临床应用中发现五味子能改善乙肝病人肝功能和症状，特别是使升高的血清丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)明显降低。

木脂素和三萜是五味子科植物的主要活性成分，研究表明大部分木脂素具有联苯环辛烯(dibenzocyclooctene)基本骨架，具有广泛的生物活性，包括抗肿瘤、PAF(血小板活化因子)拮抗、钙拮抗、抗氧化、抑制中枢神经和改善记忆等作用；三萜类成分则具有抗艾滋病毒(HIV)和抗肿瘤活性。近年来的研究发现，五味子科植物中的多种木脂素和三萜类成分具有显著的抗HIV和抗乙肝病毒(HBV)作用。

乙型病毒性肝炎是一种由乙型肝炎病毒(HBV)引起肝脏损伤的传染性疾病，严重危害健康，影响生活质量。HBV感染呈全球性分布，可能半数以上世界人口曾受感染，每年发生五千万例新感染，每年一百万人死亡。约世界人口的5％为慢性乙肝表面抗原(HBsAg)携带者。发展中国家发病率高。我国是世界上乙肝感染最严重的国家，属于高地方性流行区。2003年，我国报告乙型肝炎病例71万人，占当年法定报告传染病总人数的28％，我国约有1.2亿人长期携带乙型肝炎病毒，3000万人为慢性乙肝患者，每年死于与乙肝相关的肝病患者达28万例，约占世界的50％。

因此，抗乙型肝炎病毒治疗药物的研究和开发引起了世界各国医药界的高度重视。乙肝的治疗在目前仍是世界性的医疗难题，尽管国内外早已开发出包括干扰素、拉米夫定、恩替卡韦等乙肝治疗药物，但这些药物价格昂贵，而且不是百分之百有效。故开发更安全、有效、价廉物美且有良好抗乙肝病毒作用的药物，具有良好的市场前景。

中国医学科学院和北京协和医学院药物研究所对五味子粗提物和7种主要的木脂素类成分的药理学活性进行了深入研究，根据其结构活性规律，研制出两个治疗慢性病毒性肝炎的新药联苯双酯(DDB)和双环醇(bicyclol)。DDB具有很好的保肝效果，而bicyclol对肝脏具有多方面的药理作用，是一种多功能和多靶点的新型药物，具有抗肝炎病毒、抗肝损伤及抗肝纤维化、抗酒精性肝损伤和抗脂肪肝等作用，并且有肝癌化学预防的作用。其对肝脏的作用机制是多靶点的，能清除自由基以维持肝细胞膜的稳定性，保护肝细胞线粒体免受损伤，抑制多种信号转导通路引起的肝细胞凋亡。基于双环醇治疗病毒性肝炎安全、有效、反跳率较低，2004年9月国家药品监督管理局颁发正式生产证，由北京协和药厂独家生产，目前正在全国范围内使用。这是由我国自主研发的一类新药，并且为从中草药出发来研发新药提供了经验。

发明内容

本发明的目的是提供一种联苯环辛烯类木脂素衍生物。

本发明提供的联苯环辛烯类木脂素衍生物衍生物具有如下的结构通式：

式(1)                    式(2)

式(3)                    式(4)

式(1)、式(2)、式(3)、式(4)表示具有轴手性的化合物，