[发明专利]一种沙利度胺α晶型的工业化制备方法

说明书

技术领域

本发明属于化学或药物化学领域，具体涉及一种沙利度胺α晶型的制备方法，尤其涉及高纯度沙利度胺α晶型的制备方法。

背景技术

沙利度胺(Thalidomide)，最初由Pharmion公司开发，为谷氨酸衍生物。经研究发现，沙利度胺与抗麻风病药同用以减少麻风反应，因此本品用于治疗各型麻风反应，如淋巴结肿大、结节性红斑、发热、关节痛及神经痛等疗效较好。在2006年，美国FDA又审查并且通过了沙利度胺可以治疗多发性骨髓瘤。在中国沙利度胺也通过了中华医学会的认可：除了可以治疗麻风结节性红斑以外，在临床诊疗指南血液学分册中沙利度胺可以治疗多发性骨髓瘤；在临床诊疗指南风湿学分册中沙利度胺可以治疗强直性脊柱炎和白塞氏症。

沙利度胺具有多晶现象，主要有α晶型和β晶型，其中α晶型为其上市晶型。

John C.Reepmeyer等人发表的文献“Characterization and Crystal Structure of TwoPolymorphic Forms of Racemic Thalidomide.，J.CHEM.SOC.PERKIN TRANS.2 1994：2063-2067”报道沙利度胺α晶型和β晶型的IR特征：α晶型的IR特征峰为IR(KBr)3196cm^-1，3098cm^-1，859cm^-1；β晶型的IR特征峰为IR(KBr)3276cm^-1，755cm^-1。

同时，上述文献还报道制备沙利度胺α晶型的2种方法：(1)将2g沙利度胺溶于50ml2-甲氧基乙醇中，90℃缓慢析晶；(2)或者将β晶型沙利度胺溶于甲醇(30mg/50ml)或者二氯甲烷(100mg/70ml)中，减压蒸馏到3ml得到α晶型沙利度胺。在第1种方法中，使用2-甲氧基乙醇结晶，溶剂量较大，且2-甲氧基乙醇毒性较大，属ICH要求中的二类溶剂，限量低(50ppm)，因此用其重结晶存在产品不易干燥合格、不利于环保等不足。在第2种方法中，通过转晶方式制得，不利于操作的简化，而且溶剂量相当大，显著影响生产效率和提高生产成本。因此，这两种制备沙利度胺α晶型的方法均不适合工业化生产。

目前沙利度胺有多种制备方法。CN1405166提供的沙利度胺的制备方法为：在120-150℃下加入邻苯二甲酸酐和谷氨酰胺，加热搅拌，反应20-40分钟后将温度缓慢升至160-220℃；将体系抽真空，2-20小时后停止反应；加入1，4-二氧六环加热搅拌至体系成溶液，减压蒸出1，4-二氧六环，加入丙酮，搅拌，过滤并水洗沉淀，再用丙酮洗涤，真空干燥，得沙利度胺。该方法操作比较烦琐，反应温度高，不利于工业化实施；另外，该方法后处理中加入丙酮(沙利度胺在丙酮中的溶解度小)直接从反应混合物中析晶得到的产品纯度不高，而且对产品晶型无控制。

GB768821提供的沙利度胺的制备方法为：N-邻苯二甲酰谷氨酸或者N-邻苯二甲酰谷氨酸酐与尿素，硫脲，或者干燥氨气在170-180℃反应得到沙利度胺，反应收率60-70％。该方法不但会产生有毒的氨气，对环境不友好，而且反应温度较高，副反应多，不利于工业化实施；另外，该专利未公布其纯化方法和产品晶型控制方法。

EP1004581提供的沙利度胺的制备方法为：L-谷氨酰胺与N-乙氧羰基邻苯二甲酰亚胺反应得到N-邻苯二甲酰谷氨酰胺，N-邻苯二甲酰谷氨酰胺再与羰基二咪唑在4-甲基氨基吡啶催化下于无水四氢呋喃中回流反应16小时得到沙利度胺。该方法分两步进行，增加了操作过程，而且反应时间较长；另外，该专利中产品直接从反应液中析出，纯度不高。

EP1602654提供的沙利度胺的制备方法为：L-谷氨酰胺与邻苯二甲酸酐在极性芳香性溶剂中反应，再缩合得到沙利度胺，该专利也未公布产品的晶型控制方法，而经试验，用该方法所得的沙利度胺晶型为β晶型。

总之，沙利度胺α晶型现有制备方法存在结晶溶剂不环保、溶剂用量大、控制效果不好等不足之处。另外，按GMP相关规定，原料药最后的精制应在洁净区中进行。为了达到即符合GMP要求又降低生产成本的目的，一般的操作是将原料药在一般区用重结晶溶剂溶清后，再过滤入洁净区中进行结晶。由于沙利度胺在上述溶剂中的溶解性均较差，因此按GMP要求，上述现有技术的实施均较困难或者实施成本较高。

因此，发明一种环保，操作简便，且适合于按GMP要求制备高纯度沙利度胺α晶型的工业化生产方法十分有必要。

发明内容