[发明专利]一种靶向至白色脂肪组织治疗代谢综合征的新型靶向药物

说明书

技术领域

本发明涉及生物医学技术领域，具体地涉及一种靶向至白色脂肪组织治疗代谢综合征的新型靶向药物。

背景技术

随着经济的发展、生活水平的提高，肥胖已成为全球流行性疾病，而肥胖和胰岛素抵抗、2型糖尿病、高血压病、脂质代谢紊乱等一系列疾病密切相关，在临床上常聚集发生，被称为代谢综合征。而国内外的调查资料均显示代谢综合征的发病率正以惊人的速度逐年增加。代谢综合征的每个组成成份都是动脉粥样硬化(冠心病、脑卒中)的高危因素，80％代谢综合征患者死于心脑血管疾病，因此日本学者又称腹型肥胖、糖耐量异常或糖尿病、高血压、高甘油三酯血症为“死亡四重奏”。因此临床上迫切地需要有效的治疗手段来有效阻止代谢综合征的形成和进展。

临床发现，代谢综合征具有“类库欣综合征”的临床特征(腹型肥胖、胰岛素抵抗、2型糖尿病、高血压、脂质代谢紊乱)，由于库欣综合征是由糖皮质激素(glucocorticoids，GC)分泌过多所致，因而代谢综合征和糖皮质激素作用异常也非常相关。

近来研究发现，局部组织存在着调节GC代谢的关键酶——11β-羟化类固醇脱氢酶1(11β-HSD1)，它可将无活性的可的松转化为有活性的氢化可的松，增强局部组织GC的作用，因而又称11β-HSD1为GC的局部放大器。目前研究认为，11β-HSD1在代谢综合征发生中起关键作用，虽然代谢综合征患者血循环中GC水平正常甚至下降，由于11β-HSD1的作用可使脂肪等局部组织有活性的氢化可的松水平增高、GC作用增强，导致肥胖等代谢综合征的特征。国外研究提示，脂肪组织过度表达11β-HSD1的转基因大鼠，尽管其血浆氢化可的松水平正常，但脂肪组织氢化可的松水平升高，高脂喂养后具明显代谢综合征特征。在肥胖的大鼠和人群也都发现脂肪组织的11β-HSD1mRNA表达增加，而肝脏等其它部位的11β-HSD1表达下降。上述研究提示，脂肪组织11β-HSD1水平增高，加强了GC在脂肪细胞的作用，促进前脂肪细胞分化，从而导致肥胖及代谢综合征，可见，局部11β-HSD1水平增高是发生代谢综合征的关键因素。

另外，对11β-HSD1基因敲除小鼠的研究证实，虽然其血循环糖皮质激素水平升高，但由于脂肪组织中的有活性的氢化可的松水平下降，不但使小鼠的胰岛素敏感性增加、甘油三酯水平下降，而且可以使脂肪组织分泌的降低胰岛素敏感性的细胞因子-抵抗素和肿瘤坏死因子水平下降、提高胰岛素敏感性的细胞因子-脂联素水平升高。临床研究也发现，在肥胖者和2型糖尿病患者体内，11β-HSD1抑制剂可改善胰岛素抵抗并降低血糖，因此更进一步地说明11β-HSD1是治疗代谢综合征的新靶点。

但是糖皮质激素除了影响代谢外，也是重要的免疫调节因子，具有抗炎和免疫抑制的作用。当抑制一些组织(如血管内皮、免疫细胞等)的11β-HSD1活性时，虽然能够对代谢综合征的治疗起积极效果，但是与此同时由于组织内有活性氢化可的松水平的降低，使得免疫反应增强、内源性抗炎作用被削弱，从而对机体造成不利影响。众所周知，曾经极力推荐的绝经后女性的雌激素替代治疗，由于明显增加的心血管疾病事件，2年前已在美国停用。Cohen等(Medcial Hypotheses，2005)综述了近来的雌激素替代治疗研究后指出，雌激素替代治疗之所以使糖尿病发病率减少的同时却使心脏病、中风、血栓、乳腺癌、哮喘发病率增加，和雌二醇抑制了多个组织的11β-HSD1活性有关，其在提高胰岛素敏感性、改善代谢的同时，也促发了血管和肺部的内源性炎症反应，从而增加了心血管疾病的发生。新近的研究也证实，11β-HSD1除了在脂肪、肝脏等组织表达外，还表达于淋巴细胞上，并影响细胞凋亡和免疫功能。可见，11β-HSD1分布于多种组织，且其在各组织中的作用也不同，因而在体内全面的抑制11β-HSD1可能会影响免疫系统的功能而导致不良后果。

因此，如何在与代谢综合征相关的器官中特异的抑制11β-HSD1，使其放大对特定的组织和器官的作用，而对其他脏器和组织没有影响，从而达到在不影响机体免疫系统的基础上更有效治疗代谢综合征的目的，成为现在巨大的挑战和研究重点。

2004年，著名的科学杂志“Nature Medcine”报道发现一多肽能特异性地和白色脂肪组织血管的内皮细胞受体结合，其氨基酸序列为CKGGRAKDC。并且进一步的研究还证实该多肽可以与具有生物药理活性的物质相连接，使药物靶向到达白色脂肪组织，发挥药理学效应，从而达到靶向治疗的目的。

发明内容

本发明的发明人为了解决上述问题提出并完成了本发明。