[发明专利]改进的拉科酰胺的合成方法

说明书

本申请是中国发明专利申请200580024175.5的分案申请，母案申请日为2005年9月30日，发明名称为改进的拉科酰胺的合成方法。

(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺(推荐的INN：拉科酰胺(lacosamide))是可用于治疗癫痫症和疼痛的抗惊厥药。US 6,048,899中公开了两种制备该化合物的方法。

US 6,048,899的方法2包括形成苄酰胺然后O-甲基化。然而，该反应方法产生各种杂质，它们必需通过色谱法除去，这在工业规模是不实用的。而且，单个步骤的产率仅为80-85％。

US 6,048,899的方法1包括将N-保护的D-丝氨酸O-甲基化然后形成苄酰胺、N-去保护和N-乙酰化。尽管该制备方法对高标准而言是一种比较有前途的起点，然而它具有较大缺陷。最重要的是，使用氧化银(I)和甲基碘将N-保护的D-丝氨酸O-甲基化不实用，成本昂贵，并且导致部分外消旋化(约15％)，使得该步骤的产率降低至79％。而且，极难将(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺制备期间的S-对映体除去。

现已出人意料地发现，使用另一O-甲基化方法，例如使用相转移催化作用进行O-甲基化或使用有机锂和适宜的甲基化剂，例如硫酸二甲酯，进行O-甲基化，可以避免外消旋化。

而且，本发明提供了一种改进的拉科酰胺合成路线，其中O-甲基化方法对N-保护的D-丝氨酸的醇羟基具有选择性。因此，与US 6,048,899的方法1中建议的非特定甲基化相比，它也导致羧基酯化，但是本发明获得更短、更有效的合成，其中避免了接下来水解中间体的甲酯基团的步骤。

因此，本发明涉及一种改进的制备(R)-2-乙酰胺基-N-苄基-3-甲氧基丙酰胺的方法，包括使式I的化合物的O-甲基化

式I

制得式II的化合物

式II

其中Rx是N-保护基团，

特征在于O-甲基化是以单步反应进行的并且其中避免了外消旋化，从而以至少88％，优选至少90％，甚至更优选至少95、96、97、98或99％对映体纯度的R-对映体获得式II的化合物。

本专利申请所用的术语“单步反应”是指当将式I的化合物转变成式II的化合物时没有形成显著量(即5Mol％或更大的量)的需要在单独的步骤中水解的羧基酯。通常，形成甚至小于1Mol％的酯时，在如下所说的对拉科酰胺的进一步加工期间不需要任意额外的水解步骤将其除去。

本发明的O-甲基化可以在有机金属化合物，优选有机锂化合物的存在下通过向式I的化合物，例如N-Boc-D-丝氨酸中，加入甲基化剂实现。合适的甲基化剂例如有硫酸二甲酯、磷酸三甲酯或甲基碘，其中特别优选硫酸二甲酯。有机锂化合物优选是烷基锂化合物，例如丁基锂、甲基锂或己基锂或芳基锂化合物，例如苯基锂。更优选有机锂化合物是叔丁基锂或正丁基锂，特别优选正丁基锂。另外，可以使用含有金属-碳键的其它有机金属化合物，例如包括有机锌卤化物的有机锌化合物、包括有机铝卤化物的有机铝化合物、包括有机锡卤化物的有机锡化合物和/或包括有机镁卤化物的有机镁化合物(Grignard化合物)、其中卤素包括Cl、Br或/和I。有机部分可以是芳基或烷基。优选Grignard化合物烷基-Mg-Y或芳基-Mg-Y，其中Y是Cl、Br或I。可以使用THF/2-甲氧基乙基醚混合物、二乙氧基甲烷，或者优选THF，作为溶剂。通常使该反应在0-10℃下进行至少5小时，并优选在0-10℃下进行7-24小时，最优选在0-5℃下进行9-18小时。而且，该反应可以在较高或者较低温度例如从-10至+25℃的任意温度下进行，反应时间相应地适当调整。

如果式I的化合物的N-保护基团Rx是N-Boc，那么典型反应可以通过下述流程(步骤1-A)举例说明：

N-Boc-D-丝氨酸                 (R)-2-((叔丁氧基)羰基氨基)-3-

                               甲氧基丙酸C936

出人意料地，本方法不导致形成甲基酯或者形成大量外消旋产物。试验产率是91％，其中主要杂质是N-甲基化物(例如实施例1)。因此，使用有机金属化合物的本发明的方法的甲基化的产率可以是至少85％，优选至少90％。

典型地，在使用有机金属或者优选有机锂化合物的甲基化之后，特别是步骤1a之后，酯杂质的量显著低于1Mol％，优选低于0.1Mol％，以及常规低于检测限。