[发明专利]多甲氧基黄酮类及衍生物作为预防和治疗心房纤颤的药物及用法

说明书

技术领域

本发明属于医药领域，涉及PMFs及衍生物作为预防和治疗AF的药物及用法。

背景技术

AF是临床最常见的心律失常类型(Burashnikov，A.&Antzelevitch，C.Nat.Rev.Cardiol.2010；7：139-148)，其发病率和危害性均呈增高趋势。尽管环肺动脉袖的射频消融术对阵发性AF有改善作用，但维持心律的一线治疗仍然是使用抗心律失常药，然现有抗AF药物要么疗效欠佳，要么副作用明显(包括心内和心外)，甚至可诱发致命性室性心律失常。基于对AF的病理生理机制的研究，现认为不能仅仅局限于AF时的离子通道和电流变化，应全面关注相关因素，见图2。

对AF病理生理机制的研究进展，为研发抗AF药物提供了可能的新靶点和新环节，从而使新一代抗AF药的研究方向渐趋明朗化，见图3。

基于对新靶点的认识，抗AF药物研发的新策略如下：

1、选择性抑制心房离子通道：由Kv1.5介导的I_Kur只存在于心房，I_KACh在心房呈优势分布。如果药物选择性抑制I_Kur和I_KACh，同时适当抑制hERG、I_Na和I_ca，就又希望产生特异性的抗AF作用，满足图3中的第1类“选择性靶点”。

2、抑制慢性炎症：在慢性炎症过程中，产生诸多炎症因子，如IL-6、TNF-α等，这些炎症因子一方面参与心脏的病理性结构重构和电重构，另一方面也直接参与诱发和加重AF的发生和发展(图2)。如抑制炎症，满足图3中的第2类。

3、抗氧化应激性损伤：氧化应激性损伤也参与AF的形成，故有抗氧化药物可改善AF，如他汀类调血脂药、维生素E等。

4、抗心肌肥厚、抗心脏重构：各种原因引起的心房病理性重构是发生AF的组织基础，抗心脏重构药物可改善AF，如血管紧张素I转换酶抑制剂、血管紧张素II受体拮抗剂(AT₁阻滞剂)都有改善AF作用。

5、抑制连接蛋白：抑制连接蛋白Cx40、Cx43，也可改善AF。

尽管寄希望于选择性作用心房离子通道(主要是选择性抑制I_Kur和I_KACh)的药物，但至今尚无药物面市。鉴于AF的复杂性，我们认为理想的抗AF药物应能对多环节、多靶点、进行有效的直接和间接的综合干预。

如同时具备上述策略中的几项或全部，将是完全新型的、极具开发前景的抗房颤药物，值得努力寻找。

已知多羟基黄酮类物质(含多个酚羟基)药理作用广泛，包括：抗氧化应激损伤、改善血管内皮细胞功能、舒张血管、降低血压、抗炎、抗动脉粥样硬化、抗心律失常、减肥、降血糖、改善胰岛素抵抗、改善血脂异常、改善血液流变学性质、抗肿瘤、抗多药耐药性等。但多羟基黄酮口服生物利用度极差，是该类物质难以成为药物的最大障碍。

发明内容

本发明证明PMFs及衍生物是一类全新的抗AF药物，可相对选择性地对AF进行多环节、多靶点的综合干预。

PMFs稳定性好，生物利用度高，上述作用更为突出。我们的研究发现PMFs及衍生物可通过对多个靶点的作用，改善AF。PMFs存在于多种植物的根、茎、叶、花和果实中，但含量相对较少，提取工艺至今无重大突破，得量甚微，使实验研究难以进行，药物开发更显遥不可及。我们曾经成功地利用槲皮素制备五甲基槲皮素，使其工艺达工业化水平(杨斐，金满文等：利用槲皮素制备五甲基槲皮素的方法，专利公开号：CN101270109(A))。基于本实验室对多羟基黄酮进行甲基化修饰的成功经验，我们利用市售的多羟基黄酮成功地合成了一系列的PMFs，其中有成药性前景的PMFs的生产工艺已达中试水平，见图4。举例如下：

本发明旨在将多甲氧基黄酮类物质及衍生物作为预防和治疗AF的药物，并推荐相应用法。

发明内容1：PMFs及衍生物明显抑制I_Kur和I_KACh，轻微抑制其他阳离子电流(如hERG、INa，Ito和I_Kr)，特异性延长心房ERP和APD，产生直接的抗AF作用。特异性延长心房ERP和APD，在几乎不影响心室肌电生理特性的剂量范围，产生良好的抗AF作用。

发明内容2：PMFs及衍生物明显抑制炎症因子TNF-α和IL-6的合成和释放，明显增加抗炎因子脂联素的合成和释放，从而产生抗炎作用，参与直接和间接的抗AF作用。

发明内容3：PMFs及衍生物有明显的抗氧化作用，有利于终止AF。