[发明专利]他喷他多的氨基甲酸酯类衍生物及其制备与应用

权利要求书

1.一种如式(I)所示的他喷他多的氨基甲酸酯类衍生物及其药学上可接受的盐：

其中：R₁和R₂选自C_1～12的烷基、环烷基、环烷基烷基、羟基取代的环烷基、烷氧基、烷氧烷基，羟基取代的烷基；或R₁，R₂通过碳原子或氮原子、氧原子连接在一起成为环状结构；或R₁代表氢，R₂代表甲基。

2.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述盐的酸根是无机酸或有机酸。

3.如权利要求1所述的化合物，其特征在于，所述的C_1～12的烷基优选甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基或正戊基。

4.如权利要求1中所述的化合物，其特征在于，所述的环烷基优选环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。

5.如权利要求1中所述的化合物，其特征在于，所述的环烷基烷基优选环丙甲基、环丁甲基或环丙乙基。

6.如权利要求1中所述的化合物，其特征在于，所述的烷氧基优选甲氧基或乙氧基。

7.如权利要求1中所述的化合物，其特征在于，所述的烷氧烷基优选甲氧乙基或甲氧丙基。

8.如权利要求1中所述的化合物，其特征在于，所述的羟基取代的烷基优选2-羟基乙基或3-羟基丙基。

9.如权利要求1中所述的化合物，其特征在于，所述环状结构优选四氢吡咯环、哌啶环、4-甲基哌啶环、吗啉环、甲基哌嗪环或4-羟基哌啶。

10.如权利要求1中所述的化合物，其特征在于无机酸是盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸或氢碘酸中的一种，有机酸是甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、羟基丁酸、苹果酸、酒石酸、氨基酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、萘磺酸、三烯磺酸、樟脑磺酸、牛磺酸柠檬酸、富马酸、马来酸、枸橼酸、琥珀酸、胆酸或脱氧胆酸中的一种。

11.如权利要求1～10任何一项所述的他喷他多的氨基甲酸酯类衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于，在非质子性溶剂中、于碱性条件下，由他喷他多与氨基甲酰卤或氨基甲酸酐反应制得(Scheme 1)：

其中，非质子溶剂为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、四氢呋喃、乙醚、1，4-二氧六环、乙腈、二氯甲烷、氯仿、苯、甲苯或者上述溶剂的混合物；碱为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺、吡啶、N，N-二甲基吡啶、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、氢化钠、氢化钾、氨基钠、氨基钾、烷基锂或六甲基硅胺基锂；氨基甲酰卤为氨基甲酰氯或氨基甲酰溴；氨基甲酰卤和氨基甲酸酐中R₁或R₂如权利要求1～9所述；

12.如权利要求11所述的他喷他多的氨基甲酸酯类衍生物及其药学上可接受的盐的制备方法，其特征在于所得的氨基甲酸酯类衍生物与无机酸或有机酸在相应的溶剂中成盐，制得其盐的形式，其中溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、乙腈或1，4-二氧六环；无机酸或有机酸如权利要求10所述；

13.如权利要求1～10所述的他喷他多的氨基甲酸酯类衍生物及其药学上可接受的盐，其优选的化合物为：

14.权利要求1～10任何一项所述的他喷他多的氨基甲酸酯类衍生物及其药学上可接受的盐在制备镇痛药物中的用途。

15.权利要求1～10任何一项所述的他喷他多的氨基甲酸酯类衍生物及其药学上可接受的盐在提高生物利用度、降低给药剂量、减低毒副作用中的用途。