[发明专利]一种甘草查尔酮E的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种甘草查尔酮E的合成方法。

背景技术

甘草查尔酮E韩国Seung Hoon Cheon研究组于2005年首次从胀果甘草中分离得到的(Chem.Pharm.Bull.，2005，53(6)，694-695)、具有式(I)结构的天然产物，具有抗癌(Chem.Pharm.Bull.，2005，53(6)，694-695)、调试核因子NF-kB和Bc1-2(Bio1.Pharm.Bull.，2007，30，2290)、抑制蛋白酪氨酸磷酸酯酶1B(Bioorg.Med.Chemiett.2009，19，5155)等多种药效。

但是，从1kg粉末状的胀果甘草中仅能分离获得5mg甘草查尔酮E，产率较低。2009年韩国Younghwa Na研究组公开了甘草查尔酮E的化学合成方法(Chem.Pharm.Bull.，2009，57(6)，607-609)，主要反应如下：

其中，R₁为具有式(VII)的化合物，R₂为具有式(VIII)结构的化合物：

由上述反应过程可知，该方法在具有式(II)结构的醚发生克莱森重排反应生成具有式(V)结构的关键中间体2-甲氧基-4-羟基-5-(1，2-二甲基-2-丙烯基)-苯甲醛的过程中，为了减少副产物的产生，先用丁酸酐对酚羟基进行了保护，然后又用碱性物质对酚羟基进行了脱保护；在具有式V结构的关键中间体与R₂进行缩合反应生成甘草查尔酮E的过程中，也采用了对酚羟基进行保护和脱保护的操作。这些保护与脱保护的操作增加了反应步骤，使得操作较为繁琐；同时，反应步骤的增加会降低产物的最终产率，采用上述方法合成甘草查尔酮E的最终产率仅为10％左右。

发明内容

有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种甘草查尔酮E的合成方法，本发明提供的合成方法步骤简单，产物总收率较高。

本发明提供了一种甘草查尔酮E的合成方法，包括：

1-溴-3-甲基-2-丁烯和2-甲氧基-4-羟基-苯甲醛在碱性条件下生成具有式(IV)结构的醚；

将所述醚溶解在有机溶剂中，升温至150℃～240℃发生反应，生成2-甲氧基-4-羟基-5-(1，2-二甲基-2-丙烯基)-苯甲醛；

所述2-甲氧基-4-羟基-5-(1，2-二甲基-2-丙烯基)-苯甲醛与对羟基苯乙酮在酸性条件下发生克莱森-施密特反应，生成甘草查尔酮E。

优选的，所述醚在有机溶剂中发生反应时的温度为170℃～200℃。

优选的，所述醚在有机溶剂中发生反应的反应时间为5h～50h。

优选的，所述反应时间为10h～50h。

优选的，所述有机溶剂为N，N-二甲基苯胺、N，N-二乙基苯胺或二苯醚。

优选的，由碳酸钾、碳酸钠、三乙胺或吡啶形成所述碱性条件。

优选的，由盐酸乙醇或三氟化硼乙醚形成所述酸性条件。

优选的，所述克莱森-施密特反应的温度为-10℃～25℃。

优选的，所述克莱森-施密特反应的时间为2h～15h。

优选，所述克莱森-施密特反应的时间为5h～10h。

与现有技术相比，本发明提供的甘草查尔酮E的合成方法以1-溴-3-甲基-2-丁烯为初始原料，其与2-甲氧基-4-羟基-苯甲醛在碱性条件下生成具有式(IV)结构的醚；将具有式(IV)结构的醚溶解在有机溶剂中，升温至150℃～240℃发生反应即可生成中间体2-甲氧基-4-羟基-5-(1，2-二甲基-2-丙烯基)-苯甲醛；所述中间体与羟基苯乙酮在酸性条件下发生克莱森-施密特反应，缩合生成甘草查尔酮E。本发明提供的合成方法以1-溴-3-甲基-2-丁烯为原料，无需进行羟基保护即可得到中间体和最终产物，简化了反应步骤，缩短了制备流程，提高了产物总收率。由于无需进行羟基的保护与脱保护，节省了试剂、降低了成本。本发明采用价格相对便宜的1-溴-3-甲基-2-丁烯，进一步降低了成本。

具体实施方式

本发明提供了一种甘草查尔酮E的合成方法，包括：

1-溴-3-甲基-2-丁烯和2-甲氧基-4-羟基-苯甲醛在碱性条件下生成具有式(IV)结构的醚；

将所述醚溶解在有机溶剂中，升温至150℃～240℃发生反应，生成2-甲氧基-4-羟基-5-(1，2-二甲基-2-丙烯基)-苯甲醛；