[发明专利]菲并吲哚里西啶生物碱有机酸盐衍生物在医药上的应用

说明书

技术领域

本发明涉及菲并吲哚里西啶生物碱有机酸盐衍生物在药物上的应用，特别涉及自身免疫性疾病相关的化学药物和抗炎药物的应用。 

背景技术

免疫体系是机体对抗各种疾病的卫士，它主要通过分泌一些细胞因子来调节和激发各种免疫过程；而细胞因子异常高量表达时会导致诸如类风湿性关节炎等自身免疫性疾病的发生。 

TNF-α是一种前炎细胞因子，在炎症、感染和其它环境压力作用下多种细胞都可产生TNF-α，包括巨噬细胞、淋巴细胞、成纤维细胞和角质化细胞。根据细胞种类不同，通过结合于TNFR1(p55)或TNFR2(p75)，TNF-α可诱导不同的生物学效应，募集下游的信号转导、激活效应因子。通过复合信号级联和网络，这些效应可介导半胱氨酸蛋白酶和两种转录因子JNK和NF-κB(nuclear factor-kappaB)的激活。NF-κB可促进多种前炎因子的释放，同时也反过来作用于TNF-α。过量或非调节性TNF-α的产生可介导并加速多种疾病，因此降低TNF-α含量或抑制NF-κB活性理论上是一些炎症、感染、免疫或恶性疾病的有效治疗手段，例如风湿性关节炎、牛皮癣、炎症性肠病等等。 

我们前期的工作研究已经揭示菲并吲哚里西啶生物碱DCB-3503的抗炎作用(Zhinan Yin等，ARTHRITIS & RHEUMATISM，2006，54(3)，877-886)，Her-ShyongShiah等人也证实DCB-3503可抑制NF-κB的活性，而NF-κB可促进多种前炎因子的释放。WO03070166公开了菲并吲哚里西啶和菲并喹喏里西啶衍生物的制备方法和它们在医药上的应用。CN101189968公开了菲并吲哚(喹喏)里西啶衍生物及其盐在农药上的应用。CN101348483公开了菲并吲哚里西啶衍生物的制备。 

于是我们在DCB-3503基础上进行了系列衍生物的合成，通过基于影响免疫系统细 胞因子产生的高通量药物筛选，我们发现了一系列新的DCB3503衍生物，可用来调节TNF-α的分泌，并作为新药研发的先导化合物，将对于炎症性疾病的治疗有重要意义。 

发明内容

本发明的目的是提供菲并吲哚里西啶生物碱有机酸盐衍生物在药物上的应用，特别涉及自身免疫性疾病相关的化学药物和抗炎药物的应用。菲并吲哚里西啶生物碱有机酸盐衍生物不仅改善了DCB3503不稳定、见光分解等特性，还降低了药物的毒性，并且有很好的抗炎作用。 

本发明提供了一种结构新颖的菲并吲哚里西啶生物碱有机酸盐衍生物，如通式(I)所示： 

式中： 

RCOOH代表有机酸，分别选自如下所示有机酸： 

丙酸、丁酸、丙二酸、草酸、己二酸、樟脑磺酸、反式阿魏酸、水杨酸、苹果酸、琥珀酸、对羟基苯甲酸、乳酸、咖啡酸、绿原酸、对氨基苯磺酸、5-磺基水杨酸、富马酸、葡萄糖酸、衣康酸、山梨酸。 

R₁选自甲氧基，羟基； 

R₂选自甲氧基，氢原子； 

R₃选自氢原子，羟基及其立体异构体。 

上述通式(I)化合物，与氮原子相连的标*的手性碳原子为R、S构型，或其不同比例的混合物；当R₃不为氢原子时，与R₃相连的标*的手性碳原子为R、S构型，或其不同比例的混合物。 

本发明优选的化合物为通式(I)中： 

RCOOH均选自丙酸、丁酸、丙二酸、草酸、己二酸、樟脑磺酸、反式阿魏酸、水杨酸、苹果酸、琥珀酸、对羟基苯甲酸、乳酸、咖啡酸、绿原酸、对氨基苯磺酸、5-磺基水杨酸、富马酸、葡萄糖酸、衣康酸、山梨酸； 

R₁，R₂选自甲氧基，R₃选自氢原子，与氮原子相连的标*的手性碳原子为R、S构型比例1∶1的外消旋体。 

R₁，R₂选自甲氧基，R₃选自氢原子，与氮原子相连的标*的手性碳原子为S构型。 

R₁，R₂选自甲氧基，R₃选自氢原子，与氮原子相连的标*的手性碳原子为R构型。 

R₁选自甲氧基，R₂，R₃选自氢原子，与氮原子相连的标*的手性碳原子为R、S构型比例1∶1的外消旋体。