[发明专利]HQ-091212的药物应用

说明书

技术领域

本发明涉及HQ-091212在制备抗肿瘤和免疫抑制药物中的应用，本发明还涉及应用中所使用的含有有效剂量HQ-091212及常规药学辅料的药物组合物及其剂型。

背景技术

二萜类内酯雷公藤内酯醇衍生物是从卫矛科雷公藤属木质藤本植物中提取出来的。卫矛科雷公藤属木质藤本植物分布于长江流域以南各地及西南地区。

近二十年来的研究表明二萜类内酯雷公藤内酯醇衍生物具有抗肿瘤、抗炎、免疫抑制、抗生育、抗菌等多种活性，特别是在免疫抑制作用方面，二帖类内酯雷公藤内酯醇具有很强的药理活性。

二萜类内酯雷公藤内酯醇衍生物除了已得到广泛的抗肿瘤作用研究外，如PG490-88曾经进入临床试验，用于治疗白血病。但二萜类内酯雷公藤内酯醇衍生物较大的毒副作用，过于狭窄的治疗窗口，限制了其在临床中应用。以往此类衍生物的抗肿瘤药效研究大多没有特异性，因此抗瘤谱不够明确。

发明内容

本发明基于对雷公藤内酯醇构效关系的深入研究，进行了不同于现有技术的改造和修饰，获得了一种在C₁₄-位形成环外的亚甲基结构的衍生物见式(1)。进一步通过各种制剂手段将HQ-091212制成各种剂型，在随后的药理毒理实验研究中发现HQ-091212改成肠溶制剂后生物利用度会明显提高，治疗窗比其他衍生物宽，而且对生殖系统肿瘤的治疗作用尤其明显。HQ-091212高效、低毒、特异性强的特点，在治疗增殖性疾病方面有良好的发展前景，从而完成了本发明。

本发明的目的是提供一种通式(1)所示的二萜类内酯衍生物(HQ-091212)在制备治疗肿瘤和免疫性疾病药物中的应用。

本发明所述的治疗肿瘤药物为治疗人体生殖系统肿瘤的药物。

本发明所述的治疗免疫性疾病药物为免疫抑制剂。

本发明所述的治疗肿瘤的药物为治疗前列腺癌的药物或治疗卵巢癌的药物。

本发明所述的治疗肿瘤和免疫性疾病药物为通式(1)所示的二萜类内酯衍生物(HQ-091212)以及常规的药学辅料组合成的药物组合物。

在所述药物组合物中，所述通式(1)所示的二萜类内酯衍生物(HQ-091212)的含量为0.001～99.9wt％。

所述药物组合物的日给药量为通式(1)所示的二萜类内酯衍生物(HQ-091212)以0.001～50mg/kg的量被使用。优选的日给药量为通式(1)所示的二萜类内酯衍生物(HQ-091212)以0.01～5mg/kg的量被使用。这样的给药剂量通常能产生有效的治疗效果。

所述药物组合物的剂型为经胃肠道给药的剂型或非经胃肠道给药剂型。

所述经胃肠道给药的剂型为溶液剂、乳剂、片剂、胶囊剂等。

所述经胃肠道给药的剂型为肠溶剂。

所述的非胃肠道给药剂型包括注射剂型、经皮肤给药剂型、经粘膜给药剂型。

所述注射剂型包括静脉注射剂型、肌肉注射剂型、皮下注射剂型、皮内注射剂型等。

所述经皮肤给药剂型包括外用洗剂、软膏剂、贴剂等。

所述经粘膜给药剂型包括舌下给药剂型、鼻腔给药剂型、直肠给药剂型、阴道给药剂型、耳道给药剂型等。

本发明中的HQ-091212分别以3mg/kg和10mg/kg的剂量口服给药能明显抑制人前列腺癌、卵巢癌裸小鼠移植瘤的生长。其给药剂量将根据治疗对象、受治疗者的年龄(月龄或周龄)、一般健康状况、给药途径、个体对药物的敏感性以及病情的严重程度等作相应的调整，以对受治疗者施用含本发明化合物治疗有效量的药物制剂。

本发明的口服给药的普通剂型和肠溶剂型，其中在裸小鼠抗肿瘤药效试验上，口服原料药1、3、10mg/kg呈现出显著的量效关系，10mg/kg的对肿瘤生长的抑制作用略优于阳性对照多西他赛，而对裸鼠体重的影响很小，明显优于多西他赛。

本发明的肠溶制剂可以提高其生物利用度，大鼠初步药代动力学试验显示，肠溶制剂能将普通制剂的生物利用度从原来的1.0～6.6％提高到15.2～19.8％。

静脉注射给药裸小鼠移植瘤药效试验中，静注1mg/kg HQ-091212对前列腺癌和卵巢癌均有显著疗效，对肿瘤生长的抑制作用与阳性对照多西他赛相当，而对裸鼠体重的影响很小，明显优于多西他赛。