[发明专利]拉氧头孢钠的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种可用来作为抗菌药的拉氧头孢钠的生产方法。

背景技术

拉氧头孢酸和拉氧头孢酸钠是日本盐野义制药株式会社研发的氧头孢烯类抗生素，1981年首先以商品名“Festmoxin”在德国上市，1982年后主要在日本和韩国销售用于临床，商品名为“shiomarin”。目前，国内主要是海南海灵化学制药有限公司进口日本的原料后制剂分装，目前国内未见其产品的生产。拉氧头孢具有抗菌谱广、抗菌活性与第三代头孢相仿，对革兰氏阴性杆菌的作用比一般头孢菌素强4～16倍，对厌氧菌，特别是脆弱拟杆菌的作用明显优于一、二、三代头孢菌素；对β-内酰胺酶高度稳定，对产酶耐药阴性杆菌、金黄色葡萄球菌具有很强的抗菌作用；T1/2长、血药浓度维持时间长，脑脊液中含量高等特点。

拉氧头孢钠化学名为：(6R，7R)-7-[2-羧基-2-(4-羟苯基)乙酰氨基]-7-甲氧基-3-[(1-甲基-1H-四唑-5-基)硫代甲基]-8-氧代-5-氧杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸二钠盐

由于拉氧头孢钠7位氨基侧链具有手性，

因此中国药典中规定：拉氧头孢R异构体与拉氧头孢S异构体峰面积之比应为0.8～1.4。

目前，J.Med.Chem.，1982，463-482，US4138486，US4180571，US4323567报道了拉氧头孢钠的合成。

拉氧头孢酸的制备方法均以具有通式I的化合物为原料，脱除保护基而获得，与羧酸钠发生钠氢交换反应，得到拉氧头孢钠。其中，具有通式I的化合物其7位氨基侧链是R/S构型的混合物，以下简称为R，S-I，若7位氨基侧链是S构型的化合物，以下简称为S-I

化合物(R，S-I)在二氯甲烷中，0℃滴加三氯化铝的硝基甲烷溶液，反应完全后，用HP-20吸附树脂纯化，水，甲醇依次洗脱，得到精制的拉氧头孢酸。(J.Med.Chem.，1982，463-482，US4138486，US4180571，US4323567)拉氧头孢酸与羧酸钠反应而获得拉氧头孢钠粗品(J.Med.Chem.，1982，463-482)，为了达到临床用药标准，拉氧头孢钠粗品配成0.11％～0.19％的稀溶液过吸附树脂(XAD-2000，SP-207)，用甲醇/水或丙酮/水混合液洗脱纯化，减压浓缩洗脱液，用氢氧化钠中和后冷冻干燥得到精品拉氧头孢钠(GB2153823)。

目前制备拉氧头孢钠的方法中存在以下的缺点：

1)、在制备化合物(R，S)-I时，由于其是无定型的粉末，需要硅胶柱层析纯化，既增加了后处理步骤，影响了生产的效率，又增加了设备投资；

2)、为了得到纯度高的拉氧头孢酸，需要进行吸附树脂脱盐纯化处理，为了去除洗脱溶剂甲醇(或丙酮)和水，不仅需要低温减压蒸馏回收甲醇(或丙酮)，而且为了减少拉氧头孢酸的破坏，需要膜浓缩去除水分，既增加了处理步骤，又增加了设备投资；

3)、拉氧头孢酸在水相用氢氧化钠中和时得到拉氧头孢钠，碱会对拉氧头孢造成破坏，降低拉氧头孢钠的纯度。

EP0051457和EP0098545揭示了制备单一构型的S-I化合物的方法，

单一构型的S-I化合物与R，S-I化合物相比，具有以下优点：

1、单一构型的S-I化合物为晶体，制备合成中通过结晶纯化可以方便的精制，利于生产产能的扩大；而R，S-I混旋的化合物是非晶体，需要硅胶柱层析纯化制备，成为制约产能的瓶颈。

2、由于单一构型的S-I化合物为晶体，纯度更高，带入下一步的杂质更少，使得最终产品纯度更高。

我们发现，虽然单一构型的S-I化合物具有以上的优点，至今竟然没有报道如何由单一构型的S-I化合物合成拉氧头孢钠的方法。

发明内容

本发明的目地就是提供一种适应工业化生产、由单一构型的S-I化合物制备拉氧头孢钠的方法。

本发明采取的技术方案如下：

拉氧头孢钠的制备方法，步骤如下：

(a)、化合物S-I在有机溶剂中，在三氟乙酸和碳正离子吸收剂作用下脱除保护基得化合物II

其中R₁代表氢或者是羟基的保护基，R₂、R₃代表羧基保护基；