[发明专利]一种拉米夫定中间体HDMS的合成制备工艺

说明书

技术领域：

本发明属于有机合成药物领域，特别涉及一种拉米夫定中间体HDMS的合成制备工艺。

背景技术：

拉米夫定是一种具有良好抗病毒活性的药物原料，主要用于抗乙肝及抗艾滋病病毒，是目前治疗乙肝及艾滋病鸡尾酒疗法中的主要活性成分，其合成均需通过中间体的合成过度。

拉米夫定中间体HDMS的分子式：C₁₅H₁₇O₆N₃S.H₂O，其化学名称：(2R-顺式)-4-氨基-1-(2-羟甲基-1，3-氧硫杂环戊-5-基)-1H-嘧啶-2-酮水杨酸盐。

英文名称：2(R)-(HYDROXY METHYL)-5(S)CYTOSIN-1’-YL-1，3-OXATHIOLANE SALICYLICACIDSALT。

结构式是：

在拉米夫定中间体的合成过程中，国内外公开报道，如US5047407，徐凤杰，杨永忠(西安瑞连近代电子材料有限公司).拉米夫定的合成进展.云南化工.2009.36(6).-33-35，裴芳(大连理工大学化学工程硕士)的《拉米夫定工业化合成工艺优化研究》，王先登，陈国华等(中国药科大学).拉米夫定的合成工艺改进.中国药物化学杂志.2008.18(3).203-205，陈卫华(山东大学有机化学硕士)的《盐酸肼屈嗪、拉米夫定和左旋薄荷酰胺的合成》，等公开了该化合物的制备方法。

美国专利US5047407公布的路线是以2-溴代二乙氧基乙烷为原料，与硫代苯甲酸反应后氢氧化钠水解得2-琉基二乙氧基乙烷，与苯甲酰氧乙醛反应得2-苯甲酰氧甲基-5-乙氧基-1，3-氧硫杂环戊烷，再与三氟甲基磺酸三甲基硅脂催化下，与用三甲基硅烷保护的胞嘧啶反应，乙酰化，柱层析去除反式体，脱乙酰基后得顺式产物；乙酰化的顺式产物与氯甲酸薄荷醇酯反应，重结晶分离出(2R，5S)异构体，氨解得到拉米夫定，该方法2-琉基二乙氧基乙烷与苯甲酰氧乙醛反应得2-苯甲酰氧甲基-5-乙氧基-1，3-氧硫杂环戊烷其反应收率低，原料获得复杂，还需要去除反式体，导致收率大大下降，成本提高，且用层析柱不利于工业生产。

徐凤杰，杨永忠(西安瑞连近代电子材料有限公司).拉米夫定的合成进展.云南化工.2009.36(6).-33-35文中对拉米夫定的合成及前景进行了综述，提到以薄荷醇及乙醛酸为原料的5步合成拉米夫定的工业化生产工艺，但并未对乙醛酸薄荷醇酯CME-I的合成工艺进行详述和优化。

裴芳(大连理工大学化学工程硕士)的《拉米夫定工业化合成工艺优化研究》也是以薄荷醇及乙醛酸为原料的反应路线，通过优化反应时间、溶剂和真空度来提高乙醛酸薄荷醇酯CME-I的产品收率。该方法对以前的工艺进行的改进，但改进优化的效果较小，生产操作不够简便，反应条件不够温和。

王先登，陈国华等(中国药科大学).拉米夫定的合成工艺改进.中国药物化学杂志.2008.18(3).203-205文中是以L-薄荷醇为起始原料，在对甲基苯磺酸催化下与L-酒石酸发生酯化反应，在经过高碘酸钠氧化后生成乙醛酸薄荷醇酯CME-I。该方法生产操作复杂，高碘酸钠的使用和回收不够简便，且存在诱导加成失败的现象，需要重新洗涤回收，再次进行诱导合成，过程不能进行在线监控，使得经常性的重新合成，原料耗用比较高，成本较高。

陈卫华(山东大学有机化学硕士)的《盐酸肼屈嗪、拉米夫定和左旋薄荷酰胺的合成》文中是以薄荷醇基-5-羟基-1，3-噻唑-2-羧酸酯CME-II为原料的反应路线，使用苯甲醛保护胞嘧啶，从而使六甲基硅氮烷的用量大大减少，进而减少硅氮烷的影响，优化反应条件。但对乙醛酸薄荷醇酯CME-I的合成工艺并未优化。

发明内容：

本发明为了克服现有的HDMS合成工艺中乙醛酸薄荷醇酯CME-I生产工艺中存在的工艺条件不够温和，操作不够简便，收率较低的种种技术问题，本发明公开一种生产工艺简单，操作简便，反应条件温和，且收率提高成本大大降低的合成制备工艺。

本发明是通过以下技术方案实现的：

一种拉米夫定中间体HDMS的合成制备工艺，其特征是，本发明所采取的合成路线：