[发明专利]聚乙二醇脂类缀合物及其在制备药物中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药化工领域，涉及聚乙二醇脂类缀合物，尤其是涉及高纯度的聚乙二醇脂类化合物及其含有分散度单一(mondisperse)或分子量分布范围单一(narrow distribution)的聚乙二醇链和聚乙二醇脂类化合物及其在制备药物中的应用。

背景技术

作为药物递送载体时，聚乙二醇脂类化合物具有提升药理特征和亲脂性药物可溶性的能力。此外，其还具有其它潜在优势，例如最大限度减小临床治疗中由药物而引起的副作用和毒性。药物递送聚合物的窄小的分子量分布范围对于其在生物医药领域的应用至关重要，特别是用于静脉注射时。例如：聚乙二醇-8辛酸/癸酸甘油酯(PEG-8Caprylic/Capric Glycerides)是甘油单酯、二酯和三酯与聚乙二醇单酯和二酯的混合物，且平均相对分子量在200道尔顿和400道尔顿之间。由于其可引起动物过敏性反应，对于许多不溶于水的药物来说，聚乙二醇-8辛酸/癸酸甘油酯的应用受到限制，因而在临床口服药物制剂中，聚乙二醇-8辛酸/癸酸甘油酯的剂量限度约为6％左右。

由自由基聚合反应而制成的聚乙二醇链其分子量在200-1200道尔顿或者以上的聚乙二醇链，其分子量的分布不能受到很严格的控制。通常情况下，同一批产品的聚合产物中能达到目标分子量远远低于50％。窄小的分子量分布范围可由凝胶排阻色谱或分子筛色谱法实现，然而实现纯化的聚乙二醇的单一分布是非常困难的。商售的具有约12个乙二醇的高纯度聚乙二醇极其昂贵且需要额外的合成步骤才能将其应用于药品或化妆品配方中。

美国专利6610322指出改变PEG链和酰基链的长度会影响缀合物的堆积参数，其反之又决定聚乙二醇脂类化合物的组合成分是否会形成脂质体。当制备带有聚乙二醇脂类化合物的药物制剂时，脂类化合物和PEG大小的选择除了会影响药物分子的物理结构外，还有可能对药物动力学及其稳定性产生明显影响。因此，同样的高分子聚合物中具有特定和相对比较单一PEG链长分散度而构成的缀合物往往要远优于那些具有链长分散度参差不齐的PEG而构成的的缀合物。

发明内容

本发明的目的在于提供一种具有一个类甘油分子为中心架构的聚乙二醇脂类化合物，这类中心架构与一个或两个高纯度的聚乙二醇链及一个脂团以共价键相连。这些化合物对药物的水溶解度和药理学特性具有重大的意义。

本发明的另一目的是实现该类化合物在制备药物中的应用。

本发明使用的化学品名称及缩写词对照如下：

DAG-PEGs：甘油二酯-聚乙二醇(Diacylglycerol-polyethyleneglycols)

DMAP：4-二甲胺基吡啶(N，N-dimethylamino pyridine)

mPEG：聚乙二醇单甲醚(monomethox polyethylene glycol ether)

PEG-12：聚乙二醇-12(polyethyleneglycols 600)

PEG 23：聚乙二醇-23(polyethyleneglycols 1000)

PEG 27：聚乙二醇-27(polyethyleneglycols 1200)

GDM-12：1，2-二肉豆蔻酰-外消旋-甘油-3-聚乙二醇-12(1，2-dimyristoyl-rac-glycerol-3-dodecaethylene glycol)

GDO-12：1，2-二油锡甘油-外消旋-甘油-3-聚乙二醇-12(1，2-dioleoyl-rac-glycerol-3-dodecaethylene glycol)

GDC-12：1，2-二油锡甘油-消旋-甘油-3-聚乙二醇-12(1，2-dicholoyl-rac-glycerol-3-dodecaethylene glycol)

GDO-600：1，3-二油酰基-甘油-2-聚乙二醇-12(1，3-dioleoyl-glycerol-2-dodecaethylene glycol)

GDC-600：1，3-二油锡甘油-甘油-2-聚乙二醇-12(1，3-dicholoyl-glycerol-2-dodecaethylene glycol)

GDS-12：1，2-二硬脂酰基-消旋-甘油-3-聚乙二醇-12(1，2-distearoyl-rac-glycerol-3-dodecaethylene glycol)

GOB-12：1，2-二(聚乙二醇-12)甘油-3-油酸酯(1，2-bis(dodecaethyleneglycol)glycerol-3-oleate)