[发明专利]1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备方法

说明书

技术领域

 本发明涉及一种医药中间体的制备方法，具体涉及一种1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备方法。

背景技术

卡培他宾(capecitabine，商品名希罗达)是一种核苷类抗癌药，主要用于治疗乳腺癌和直肠癌。美国专利文献US5453497A公开了一种用1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖与5-氟胞嘧啶先进行缩合，然后进行酰化，最后再水解得到卡培他宾的方法。

而1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备方法主要有几下几种：

中国专利文献CN101012252 （申请号：200710019873.7）公开了一种以肌苷为原料，先与碘进行碘代反应，再与氢气进行液相加氢，接着再与醋酐进行乙酰化反应，最后断键脱糖苷得到1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖。该方法的不足在于：用碘/咪唑/三苯基膦体系成本较高，而且乙酰化温度高，副产物多，难以结晶。

美国专利文献US4340729A和中国专利文献CN101182342（申请号：200710191269.2）均公开了一种以D-核糖为原料，先经甲苷化、丙叉化、酯化得到2,3-O-异丙叉基-5-O-对甲苯磺酰基-D-呋喃甲苷，然后再经碘代得到2,3-O-异丙叉基-5-碘代-5-脱氧-D-呋喃甲苷，然后再氢化得到2,3-O-异丙叉基-5-脱氧-D-呋喃甲苷，最后水解、乙酰化得到1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖。

其中由2,3-O-异丙叉基-5-脱氧-D-呋喃甲苷水解、乙酰化得到1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的步骤是：将2,3-O-异丙叉基-5-脱氧-D-呋喃甲苷加入水中，用乙酸或盐酸调节pH3-4，在强酸型阳离子树脂存在的条件下，于50～60℃水解，反应结束后，用碳酸氢钠调节溶液pH值至6～7.蒸干水分，向反应产物中加入无水吡啶或三乙胺溶解，加乙酸酐室温搅拌反应后结束，将反应液倒入冰水中，用二氯甲烷萃取分离、用甲醇结晶得到白色固体1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖。该步骤的不足在于：（1）该步骤大量使用吡啶或三乙胺，对环境及其不利。（2）由于使用醋酐反应时需要耗费大量时间和精力除去反应体系中的水。

按照美国专利文献US4340729A和中国专利文献200710191269.2的方法最后得到的1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-D-核糖中β∶α异构体的比例为3∶1～9∶1，有效的β异构体的不足70%，从而纯度较低，而且β异构体的收率不足55%。

中国专利文献CN101239998（申请号：200810018479.6）公开了一种以D-核糖为原料，经叉化、酰化、脱叉、碱化、乙酰化得到1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖。该方法在制备5-脱氧-D-核糖时有一步骤是用酸或碱直接将5位上的磺酸酯直接还原成甲基，这一步骤从反应原理上无法成立（因为糖类化合物的脱氧一般要经过磺酸酯或卤代物的催化氢解或负氢离子的进攻），试验也无法重复。

上述有关文献中，在进行乙酰化反应时，所采用的乙酰化试剂为乙酰氯或乙酸酐，故必须在无水条件下才能发生乙酰化反应，否则乙酰化试剂会首先发生分解。因而，这些文献在进行乙酰化反应前，必须先进行干燥处理，往往只能采用用溶剂带水的方法进行干燥，从而需要消耗大量的溶剂，操作时间也很长，有的要几天时间，也消耗了大量的能源。

发明内容

本发明的目的是克服上述问题，提供一种节省能源、消耗原料较少、生产周期较短、β异构体纯度较高的1,2,3-三-O-乙酰基-5-脱氧-β-D-核糖的制备方法。