[发明专利]一种组合物及其在制备RXR受体转录抑制剂中的应用

说明书

技术领域

本发明属于医药品和食品领域，特别涉及一种组合物及其在制备RXR受体转录抑制剂中的应用。

背景技术

核受体是真核细胞转录因子家族中最大的成员，通过调节靶基因的表达几乎参与调节细胞所有的生理过程，包括生长、增殖、分化、代谢、凋亡、免疫等。所有的核受体都包括三个区：长度变化的N端区，高度保守的DNA结合区(DBD)和配体结合区(LBD)，其中LBD对于核受体二聚体化及核受体与辅活化子或辅抑制子的结合都是必须的。类固醇激素，视黄醇，甲状腺激素和维他命D等激素类配体使核受体的配体结合区(LBD)的构象发生改变而影响核受体的二聚体化，二聚体化是核受体活化、进行有效的DNA结合和转录调节的重要基础；辅活化子和核受体结合后使其构象变得更易于与DNA结合，辅抑制子则作用相反。

由于核受体调控细胞的众多功能，其表达或调控异常与人类许多疾病如心血管疾病、癌症、糖尿病等密切相关，而核受体经相应配体或小分子化合物诱导后可调控特定靶基因的转录活性而产生不同的生物学效应，因此核受体是令人吸引的药物筛选的分子靶点。

在150多个核受体家族成员中，视黄醇X受体(RXR)在结构和功能上都很独特。在哺乳动物和其它生物中存在两种类型的视黄醇受体，分别命名为视黄酸受体(RAR)和视黄醇X受体(RXR)，均包括α，β，γ三种亚型。作为转录因子，RAR和RXR在细胞核中通过形成RXR/RAR异源二聚体及RXR/RXR同源二聚体和DNA反应元件(REs)结合，在胚胎发生，细胞增殖、分化、凋亡中发挥重要作用。与RARs只能与RXRs发生二聚体化不同，RXRs能和类固醇激素受体超家族中的许多成员发生二聚体化，包括过氧化物酶体增生物激活受体(PPAR)，甲状腺激素受体(TR)，维他命D受体(VDR)和几种孤儿受体，如肝X受体(LXR)，胚胎X受体(PXR)，持续激活受体(CAR)和TR3/Nur77/NGFI-B等。因此，RXRs通过形成异源二聚体与靶基因结合在调控大量核激素信号途径中扮演着重要的角色。

现在被人们接受的是视黄醇类化合物或含有视黄醇类活性物质的化合物组合可用于治疗许多疾病或缓减病理症状。视黄醇类化合物用以治疗凋亡失常或代谢紊乱的疾病有II型糖尿病，高脂质血症和动脉硬化症等；用以预防和治疗的癌症有乳腺癌，皮肤癌，前列腺癌，宫颈癌，子宫癌，结肠癌，膀胱癌，食道癌，胃癌，肺癌，喉癌，口腔癌，白血病，淋巴瘤，卡波西肉瘤等。

由于选择性作用于RXR信号传导通路的RXR配体化合物，在降低由于与其他受体相互作用引起的毒副作用方面具有明显优势，因此RXR可能是筛选抗肿瘤药物的一个理想的分子靶点，发现并发展具有选择性调控RXR途径的化合物或有此先进治疗特点的药物组合具有现实的意义。近年来RXR选择性激动剂受到了普遍关注，如Targretin(SR11247)，LG100298，11246等。

发明内容

为了解决上述现有技术存在的不足和缺点，本发明的首要目的在于提供一种包含了双苯吡酮类化合物的组合物。

本发明的又一目的在于提供上述组合物作为制备RXR受体转录抑制剂的用途。

本发明的目的通过下述技术方案实现：一种组合物，该组合物包括具有如式(I)所述结构的双苯吡酮类化合物：

其中R₁为OH，R₂为H、取代基团G或取代基团I，R₃为H、OH或OCH₃，R₄为H、OH、OCH₃、取代基团I、取代基团J、取代基团K或取代基团L，且在R₂和R₃间连接取代基团C、取代基团D或取代基团E，R₃和R₄间连接取代基团A、取代基团B或取代基团F，R₅为H、OH、OCH₃或取代基团K，R₆为H或OH，R₇为H、OH或OCH₃，R₈为H、OCH₃、取代基团H或取代基团I，