[发明专利]仿细胞外层膜结构聚合物交联纳米胶束的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种仿细胞外层膜结构纳米聚合物胶束的制备方法，属于生物医用材料技术领域。

背景技术

近几十年来，制药工业迅速发展，微球、脂质体、聚合物胶束等药用载体已有了广泛的研究。微球适合化学栓塞及局部注射，但不适于注射用药，这种载体在使用过程中易被网状内皮吞噬系统非特异性吸收，使药物到达不了网状内皮系统以外的靶位。脂质体可用于多种给药途径和制剂，当它作为抗癌药物载体时可使药物选择性地杀伤癌细胞，提高疗效，但它的结构不稳定，且载药率低。与之相比，聚合物胶束载药范围广、结构稳定、具有优良的组织渗透性、体内滞留时间长，能使药物有效地到达靶点。而且，聚合物胶束粒径较小，一般在纳米尺寸范围内，远小于体内细胞，多数与大蛋白大小相仿，在体内不易作为异物受到排斥。近年来，两亲性聚合物胶束体系在药物传递方面的应用已有广泛的研究(Kataoka K.，et al.Advanced DurgDelivery Reviews，2001，47：113-131；Kakizawa Y.，et al.Biomacromolecules，2001，2(2)：491-497；Shuai X.T.，et al.Bioconjugate Chemistry，2004，15(3)：441-448)。

两亲聚合物在选择性溶剂中，在分子间的疏水作用力、氢键、静电相互作用等推动下自发构筑形成聚合物胶束，溶解性差的片段形成胶束的核，溶解性好的片段形成溶剂化壳层。胶束的疏水性内核为疏水性药物提供了储存的微环境，从而可以增加疏水性药物的溶解度，提高药物的利用率。胶束亲水性的外壳还可以避免纳米粒子被蛋白质吸附和被巨噬细胞识别并吞噬，有效延长药物在体内的循环时间，提高治疗作用。两亲性聚合物与小分子表面活性剂相比，其临界胶束浓度(CMC)很低，即当聚合物溶液浓度很低时也能形成胶束；又由于其组成疏水核心的碳链长，使核心紧密而稳定，稀释到浓度低于CMC时解缔合也很缓慢，即使经血液稀释，胶束也在体内可以稳定存在并保持一定的药物浓度，使得胶束在解缔合之前将包载的药物送至靶位。

从目前的研究进展来看，对于两亲聚合物自组装胶束化的研究，主要集中在两亲性的嵌段共聚物，尤其是结构规整的两嵌段和三嵌段聚合物(TailleferJ.，et al.Journal of Pharmaceutical Sciences，2000，89(1)：52-62；Oh I.，et al.International Journal of Pharmaceutics，1999，181(1)：107-115；Zhou Y.X.，et al.Colloids and Surfaces B：Biointerfaces，2008，61(2)：164-169)。EP03970307A2公开了一种两亲性嵌段聚合物胶束，并将治疗活性药物通过化学键连接在该聚合物疏水组分上。这种药物载体的不利之处在于，必须在嵌段共聚物中引入可反应的活性官能团。EP0520888A1公开了一种由聚乳酸和聚(烯化氧)嵌段共聚物制成的纳米级颗粒，该纳米级颗粒显示出降低被网状内皮系统的吸收。嵌段聚合物胶束由于其独特的结构及良好的稳定性，在药物传输和靶向载体方面的的应用显示出光明的前景。但是，嵌段共聚物的合成及纯化过程较为复杂。

近年来，有研究者尝试无规双亲性共聚物在溶液中的自组装行为。王晓工等在研究光诱导自组装中证实光敏性无规共聚物聚(2-(4-偶氮苯基)苯氧乙基丙烯酸酯/丙烯酸)(PPAPE)在选择性溶剂中可组装形成纳米级胶体球(WangX.G.，et al.Macromolecules，2006，39(3)：1108-1115)。Faysal等以无规共聚物聚(4-(氯甲基)苯乙烯-苯乙烯)，制备而成的含二胺吡啶胸腺嘧啶功能团通过氢键相互作用自组装形成特定形态(Faysal I.，et al.Journal of the AmericanChemical Society，2000，122(24)：5895-5896)。Liu等报道了P(PS-co-PMAA)可以在水溶液中进行自组装，得到特殊的有序结构多孔和碗状聚集体(Liu X.Y.，et al.Macromolecules，2005，38(16)：6749-6751)。施冬健等报道了光敏性的双亲性无规共聚物聚ε-己内酯改性丙烯酸酯肉桂酸酯/甲基丙烯酸在选择性溶剂中可自组装形成纳米结构的胶束(施冬健等，高分子学报，2004(4)：600-604)。这些研究结果表明无规共聚物可以在选择性溶剂中实现自组装胶束化。