[发明专利]PTP1B抑制剂及其合成和在制备治疗2型糖尿病药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及生物医药，具体地说是六种溴代化合物“(2′-溴-6′-二溴甲基-3′，4′-二甲氧基苯基)-(2，3-二溴-4，5-二甲氧基苯基)-甲酮(1)，3，4-二溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-正丙氧基甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚(2)，3，4-二溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-异丙氧基甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚(3)，3，4-二溴-5-[(2′-溴-6′-正丁氧基甲基-3′，4′-二羟基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚(4)，3，4-二溴-5-[(2′-溴-3′，4′-二羟基-6′-异丁氧基甲基-苯基)-甲基]-1，2-苯二酚(5)，2，3-二溴-1-(2′-溴-6′-(2″-溴-4″，5″-二甲氧基苯甲基)-3′，4′-二甲氧基苯甲基)-4，5-二甲氧基苯(6)”及其化学全合成方法、药理活性及药学用途。以上化合物及其衍生物作为胰岛素增敏剂，可用于治疗胰岛素抵抗类2型糖尿病。

背景技术

糖尿病(Diabetes Mellitus，DM)是一种慢性内分泌代谢疾病，目前用于治疗2型糖尿病(Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM的药物主要有双胍类、磺脲类、α-糖苷酶抑制剂和噻唑烷二酮类等，由于它们多是针对病症而不是针对病因分子靶点药物的设计，因而存在各种弊端。因此，市场急需安全有效、价格合理且能长期安全服用的降糖药物。

胰岛素抵抗是T2DM发病的关键因素，有证据证实抑制蛋白酪氨酸磷酯酶1B(Protein tyrosine phosphatase 1B，PTP1B)成为胰岛素抵抗2型糖尿病治疗的新方法。PTP1B在胰岛素信号转导通路中起着重要的负调控作用。研究证实，在胰岛素敏感细胞中应用PTP1B抑制剂可使胰岛素受体及其底物磷酸化水平升高，促进葡萄糖转运子易位及增加葡萄糖的摄取等，PTP1B抑制剂起到了胰岛素类似物和胰岛素增敏剂的作用。敲除PTP1B基因或用反义核苷酸(ASO)抑制体内PTP1B蛋白及mRNA的表达，不仅可以显著提高受试小鼠对胰岛素的敏感性，而且能够明显降低肥胖症的患者几率。Gold-stein研究表明，胰岛素抵抗患者的胰岛素靶组织中PTP1B和LARPTP表达增加，这两种PTP的表达增加能阻断胰岛素受体酪氨酸的激活和胰岛素的信号转导。P387L是PTP1B的一种错义突变，Echwald等证实2型糖尿病患者中，该基因突变频率为1.4％，而正常对照组仅为0.5％，故认为这一变异与2型糖尿病有关。采用PTP1B反义寡核苷酸处理糖尿病型小鼠(ob/ob小鼠)，抑制其PTP1B表达，发现在肝、脂肪和骨骼肌肉内PTP1B的表达下调时，ob/ob小鼠血糖恢复正常，与糖代谢有关的各项指标都趋于正常，胰岛素钳夹实验表明，糖尿病模型小鼠的肝和外周组织对胰岛素敏感性增强。这些结果证实PTP1B在胰岛素信号转导中的负调控作用，它的活性增高，可能是发生胰岛素抵抗和胰岛素受体信号受损的一个致病因素。因此，寻找小分子PTP1B抑制剂已成为治疗T2DM的新靶点。