[发明专利]阿伐他汀半锶盐多晶型物、其制备和作为HMG-CoA酶抑制剂的应用有效

专利信息
申请号: 201010194233.1 申请日: 2010-05-25
公开(公告)号: CN101973922A 公开(公告)日: 2011-02-16
发明(设计)人: 张和胜 申请(专利权)人: 天津和美生物技术有限公司
主分类号: C07D207/34 分类号: C07D207/34;A61K31/40;A61P3/06;A61P19/10
代理公司: 天津才智专利商标代理有限公司 12108 代理人: 庞学欣
地址: 300457 天津市天*** 国省代码: 天津;12
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摘要:
搜索关键词: 汀半锶盐 多晶 制备 作为 hmg coa 抑制剂 应用
【说明书】:

技术领域

本发明公开了阿伐他汀半锶盐多晶型物、其制备方法和作为HMG-CoA酶抑制剂的应用。

发明背景

他汀类药物降低体内低密度脂蛋白的作用机理已经明确。HMG-CoA酶能使HMG转化成甲羟戊盐,这是肝脏中生物合成胆固醇的决定步骤。极低低密度脂蛋白(VLDL)可将肝中的胆固醇和甘油三酸酯转移到外部细胞中。VLDL被外部细胞分解释放脂肪酸。那么VLDL将被转变为中等密度的脂蛋白(IDL),IDL可被低密度脂蛋白(LDL)受体转移或转变成LDL。降低胆固醇的含量会增加LDL受体的数目并相应的减少由IDL转变的LDL的量。通过抑制HMG-CoA酶,他汀类药物可有效阻断胆固醇在肝脏中的合成,从而有效减少低密度脂蛋白。高的LDL水平会导致冠心病,引起血栓。因此,减少低密度脂蛋白可有效预防心血管病,尤其是冠心病或其它高胆固醇血综合症。

阿伐他汀(Atorvastatin,即式(Ⅱ)所示化合物)是他汀类药物中使用最广泛的品种。最早,在美国的专利(US-4681893,US-5273995)中提及了阿伐他汀的内酯和它的钙盐形式。阿伐他汀半钙盐三水合物被Pfizer命名为立普妥(LIPITOR),2007年销售额超过120亿美元。

专利号为:2002/0099224;5273995;5298627;5003080;5097045;5124482;5149837的美国专利公开了阿伐他汀的制备过程。阿伐他汀的半钙盐见专利US-5273995。美国专利(US-5959156,US-6121462)中公开了阿伐他汀半钙盐的Ⅰ,Ⅱ,Ⅲ,Ⅳ晶型。阿伐他汀半钙盐的V晶型在专利WO-01/36384中公布。阿伐他汀半钙盐的其它晶型在专利WO-02/43732,WO-02/41834,WO-03/070702中公布。

单一的分子可形成各种各样的盐或晶体类型,如阿伐他汀Ⅰ型或它的盐(Ⅱ)型,因为晶体中邻近分子分子间作用与方向的不同,同一个分子的不同盐或多晶型可具有不同的物理性质。药物的一个重要的物理性质是它的溶解性,尤其是能在胃液中溶解。药物的药效与药物在血液中能达到的药物浓度有关,同一分子,在胃液和肠液中的溶解性能直接影响药物被GI系统的吸收。因而,拥有合适溶解性能的药物的盐或晶型可能比溶解较慢的盐或晶型拥有更好的治疗效果。阿伐他汀半钙盐三水合物水溶性较低,其口服生物利用度仅为12%。研发阿伐他汀的高水溶性盐将可提高阿伐他汀的口服生物利用度。因而,研发阿伐他汀新的盐或多晶型物很有价值。

通常,有机酸与原子量大的金属离子形成的盐的水溶性比同族的低原子量金属离子盐低,比如阿司匹林钡盐的水溶性低于阿司匹林钙盐。然而,当我们在筛选阿伐他汀的盐时,惊奇地发现阿伐他汀半锶盐的多晶型HA、HB和HC的水溶性大大地高于市售的阿伐他汀半钙盐三水合物。

发明内容

相应地,本发明公开了式(Ⅰ)所示化合物的多晶型物HA、HB、HC或其溶剂化物,本发明公开的式(Ⅰ)所示化合物的多晶型物HA或其溶剂化物的水溶性为0.706mg/ml,式(Ⅰ)所示化合物的多晶型物HB或其溶剂化物的水溶性为0.38mg/ml,式(Ⅰ)所示化合物的多晶型物HC或其溶剂化物的水溶性为0.43mg/ml,在同样的测试方法下,阿伐他汀半钙盐三水合物的水溶性仅为0.198mg/ml。因此,本发明公开的式(Ⅰ)所示化合物的多晶型物HA、HB、HC或其溶剂化物均比阿伐他汀半钙盐三水合物高得多。

本发明公开的式(Ⅰ)所示化合物的多晶型物HA或其溶剂化物的X射线粉末衍射图谱具有以下峰:

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