[发明专利]一种多肽-顺铂偶合物及其制备方法与应用

说明书

技术领域

本发明涉及抗癌药物的制备领域，具体涉及一种多肽-顺铂偶合物及其制备方法与应用。

背景技术

顺铂，英文名Cisplatin，是1965年由美国科学家B.Rosenborg等人首次发现的第一个具有抗癌活性的金属配合物。他在1965年意外发现“惰性的铂电极”能引起细菌的菌丝生长这一事实，从而展开了对顺式二氯二铂的抗癌特性的研究。顺铂是中心以二价铂同两个氯原子和两个氨分子结合的重金属络合物，类似于双功能烷化剂。研究发现顺铂的主要作用部位在DNA的嘌呤和嘧啶碱基，可以抑制癌细胞的DNA复制过程，并损伤其细胞膜上的结构，高浓度的顺铂可抑制RNA及蛋白质的合成，具有较强的广谱抗癌作用，对生殖系统肿瘤尤其是对卵巢癌及睾丸癌疗效显著；对头颈部癌，如鼻咽癌、甲状腺癌或喉癌也有较好的疗效；对膀胱癌、肺癌、恶性淋巴瘤、乳腺癌、肾细胞癌、前列腺癌、软组织肉瘤或恶性黑色素瘤也有一定的疗效；对癌症引起的恶性胸腹水有特效。

但是顺铂也会使患者产生很强的不良反应，如骨髓抑制、胃肠道反应、肾脏毒性、神经毒性、过敏反应、电解质紊乱及肝功能损害。而且，由于目前市场上常用的顺铂及其改良络合物作用于人体时，没有靶向性，导致人体产生强烈的不良反应。因此，顺铂的上述缺陷尤其是其毒副作用使人们迫切需要寻找更加低毒、高效、水溶性好且无交叉耐药性的新一代肿瘤靶向性的铂类金属抗肿瘤药物。目前顺铂药物因其分子量大，容易引起人体的免疫反应，产生过敏症状，故制备抗肿瘤药物的顺铂络合物还应该具备分子量相对较小这一特征。

发明内容

本发明目的在于根据现有技术的不足，提供一种分子量小、无抗原性且具有靶向性的多肽-顺铂偶合物。

本发明另一目的在于提供上述多肽-顺铂偶合物的制备方法。

本发明还有一个目的在于提供上述多肽-顺铂偶合物在制备治疗癌症及其并发症的药物中的应用。

本发明上述目的通过以下技术方案予以实现：

本发明多肽-顺铂偶合物是由具有式(I)所示通式的多肽和顺铂偶合而成：

Leu-Leu-Ala-Asp-Thr-Thr-His-His-Arg-X-Y-Z

(I)；

其中，X为Ala、Pro或Arg；

Y为Trp、Tyr或Phe；

Z为Cys、Thr或Ser。

上述多肽-顺铂偶合物中，X优选为Arg或Pro；Y优选为Phe或Tyr；Z优选为Cys或Ser。

上述多肽-顺铂偶合物中，X最优选为Arg，Y最优选为Phe，Z最优选为Cys。

上述多肽-顺铂偶合物中，所述多肽为乙酰化的多肽或者与聚乙二醇共聚的多肽。

本发明多肽-顺铂偶合物的制备方法包括如下步骤：

(1)通过固相多肽合成法合成多肽；

(2)将合成好的多肽与二卤代烷烃进行反应，得到相应的多肽C-端卤化物；

(3)多肽C-端卤化物与二(1-Ft氨基)乙基胺进行缩合反应，得到氨基修饰多肽前驱物，如式(II)所示：

(4)步骤(3)中得到的多肽前驱物进行还原脱保护反应，得到多胺修饰肽，如式(III)所示：

(5)将步骤(4)中所得的多胺修饰肽与氯化铂反应，得到多肽-顺铂偶合物。

作为一种优选方案，上述制备方法中，所述二卤代烷烃中的卤元素为Br或I。

作为一种优选方案，上述制备方法中，所述固相多肽合成法合成多肽包括如下步骤：

(1)第一个Pro的引入：Fmoc-Pro-OH共价连接在CTC树脂上，Fmoc-Pro-OH/Resin＝1.1，反应4h，得到Fmoc-Pro-CTC Resin；

(2)其余氨基酸的导入：其余氨基酸共价连接在CTC树脂上，Fmoc-AA/Resin＝3.0，加入二甲基甲酰胺溶液，偶联剂为多肽缩合剂；

(3)去除Fmoc：通过加入20体积％哌啶的二甲基甲酰胺溶液去除；

(4)树脂裂解：加入1体积％的三氟乙酸溶液去除CTC树脂，得到多肽。

其中，所述CTC树脂的反应容量为0.9mmol/g。