[发明专利]无溶剂挤出滚圆法制备阿司匹林肠溶制剂

说明书

(一)技术领域：本发明涉及药物制剂领域，具体是使用脂质材料作为粘合剂及填充稀释剂，采用不含有液态溶剂参与的一种无溶剂挤出滚圆法制备阿司匹林微丸胶囊的制备方法。

(二)背景技术：阿司匹林(aspirin)，又名乙酰水杨酸，是历史上三大经典药物之一，作为一种历史悠久的解热镇痛药，其效用明显价格低廉，至今仍然是应用最广泛的解热镇痛抗炎药，而且是比较和评价其他药物的标准制剂。20世纪60年代以来，药理研究表明，阿司匹林持久性灭活COX-1活性，抑制血小板功能，无剂量相关作用，极低浓度(nmol/L)即可迅速达到抑制作用，即具有明确的抗凝血作用，从而可以作为预防血栓的药物。“中国专家共识”建议在一级预防中阿司匹林长期应用剂量为75～100mg/日，而在二级预防的长期应用剂量为75～150mg/日。

无论大剂量还是小剂量阿司匹林制剂，长期使用时其主要副作用是对胃肠道的刺激，解决这一问题最普遍的办法是制备其肠溶制剂，但普通的肠溶片即使到达肠内也因为迅速崩解溶出而产生肠道副作用，且片剂受胃幽门括约肌影响很大，有报道称其从胃部到小肠的时间为15分钟到7小时不等从而容易造成血药浓度很不稳定，小肠局部浓度过高，加剧肠道刺激。而微丸与片剂比较，由于释药微丸的集合构成了整个剂型和释药形为，因此个别单元的失控不会造成整个剂量的倾泻，故局部刺激性小，广泛的分布在胃肠中释放药物，释药稳定，生物利用度高。肠溶缓释微丸不仅可以降低对胃的刺激，也可以在肠内缓慢释放，很大程度上缓解其对胃肠道粘膜的刺激作用。

目前市场上没有阿司匹林肠溶缓释微丸胶囊上市，已有报道的阿司匹林肠溶微丸制剂主要有两种制备方法，(1)采用空白微丸经粉末层积将药物包入空白丸芯上，再包肠衣制备，(2)采用无母核离心造粒制备含药素丸，再包肠衣制备。无论哪一种工艺过程，在制丸过程中都不可避免的使用水作为润湿剂，而水会使阿司匹林在制丸过程中及存储过程中发生水解，游离水杨酸含量超标，因此为了避免以上的问题，本发明对阿司匹林肠溶微丸制剂进行进一步的研究，以制备降低副作用，增加疗效的微丸制剂。

(三)发明内容：本发明的任务是提供一种使用脂质材料作为粘合剂及填充稀释剂，不含有液态溶剂参与制备的阿司匹林肠溶微丸制剂，水敏感稳定性好，载药量大，具有显著的肠溶特点，质量稳定，避免阿司匹林药物对胃粘膜的刺激和外界环境对药物的影响，降低副作用，提高该肠溶微丸制剂的存储稳定性。

本发明的另一个任务是提供这种无溶剂挤出滚圆法制备阿司匹林肠溶微丸制剂的制备方法。

本发明所阐述的脂质材料主要是指由碳链较长的过饱和脂肪酸的甘油三酯及不同比例的甘油单酯、甘油二酯和聚乙二醇酯组成。在药剂学上主要用作栓剂基质，表面活性剂、乳化剂等。该类材料由于具有无毒、生物可降解、价格低廉等特点，因此是一种很有潜力的药用辅料。本发明利用该类物质熔点较低，较低温度即可软化，且具有一定的粘性、水不溶性等特性，使用控温挤出滚圆方法直接制得微丸，省去了烘干的步骤，操作工序简单，简化工艺，缩短时间，降低了成本。本发明与其他已有的阿司匹林微丸制剂专利的区别在于，本发明载药素丸制备过程中不需要加入润湿粘合剂制备软材，完全没有水的介入，将药物、粘合剂与填充剂利用一种不含有液态溶剂参与的无溶剂挤出技术在控温条件下直接挤出，极大提高了水敏感药物的稳定性；使用控温挤出滚圆技术，较粉末层积或离心造粒法收率高，载药量高。

本发明的无溶剂挤出滚圆法制备阿司匹林肠溶制剂，由含药素丸、隔离衣和肠溶衣组成：

其中含药素丸的组分和重量份为：

阿司匹林5～8.5份

脂质基质1.5～5.0份

释放调节剂0～1.0份；

隔离衣增重(按聚合物计)为含药素丸重量的1～8％，1000g素丸所需隔离衣层的组分和重量单位计为：

非pH依赖性低通透聚合物    10～80g

致孔剂                    0～40g

增塑剂    2～25g

抗粘剂    0～40g

抗静电剂  0～30g

乙醇溶液适量

肠衣增重(按聚合物算)为隔离衣丸重量的5～30％，1000g隔离衣丸所需肠衣的组分和重量单位计为：

肠溶性功能材料    50～300g

增塑剂            10～90g

抗粘剂            5～150g

抗静电剂          0～50g

溶剂              适量