[发明专利]一种4-硝基苯基磷酸钠盐的制备方法

说明书

【技术领域】

本发明涉及有机合成技术领域，具体地说涉及4-硝基苯基磷酸钠盐，尤其是4-硝基苯基磷酸单钠盐和4-硝基苯基磷酸二钠盐(pNPP)的制备方法。

【背景技术】

pNPP是有机化合物4-硝基苯基磷酸二钠盐的简称。其应用涉及生化反应及医疗诊断试剂领域，是一种碱性磷酸酶的催化底物。目前国内尚未见到有关pNPP制备方法的报道，而国外唯一的一篇公开文献(THE PREPARATION OFPHENYL PHOSPHORIC ESTERS，BY EARL JUDSON KING AND THOMASFREDERICK NICHOLSON，From the British Postgraduate Medical School，London)所提供的制备pNPP的方法是：将对硝基苯酚制备成粗产品4-硝基苯基磷酸后通过先制成钡盐，然后再将钡盐水解，经萃取得到较纯的4-硝基苯基磷酸，再在水溶液条件下制备4-硝基苯基磷酸二钠盐(pNPP)，经H₂SO₄真空干燥后得到最终产品。

众所周知，Ba(OH)₂价格较高，在生产上不经济，且不可避免产生重金属钡离子的污染，不适用于生化及诊断试剂领域。同时，萃取过程中消耗大量的乙醚，除了经济效益差之外还造成环境污染；而最后转化为钠盐的步骤采用水溶液环境，很容易发生水解反应，导致产品中杂质增多，分离困难，产品颜色变黄，难以达到生化及诊断试剂的质量要求。在最终产品的干燥过程中采用H₂SO₄真空干燥，除了要消耗H₂SO₄外，对环境及实验操作人员人身安全也会造成一定的影响。

因此现有技术中提供的pNPP的制备方法存在诸多缺陷，不适用于制备医疗诊断试剂(IVD)和生化试剂等专用领域。

【发明内容】

本发明的目的是提供一种新型的4-硝基苯基磷酸钠的制备方法，包括4-硝基苯基磷酸单钠盐及二钠盐(pNPP)的制备方法，降低成本，简化操作，减少环境污染，提高产品纯度。

实现本发明目的的具体方案是：一种4-硝基苯基磷酸钠盐的制备方法，包括以下步骤：

S1在反应容器中加入对硝基苯酚和吡啶，控制反应体系的温度在10～15℃，搅拌6-10小时，同时滴加POX₃得到浆状物；抽滤该浆状物后，用甲苯洗涤滤饼，再将得到的滤液蒸馏，得到中间产物A；

S2冷却所述中间产物A到-5～-15℃，在搅拌下缓慢加入化学计量的水，继续搅拌3～6小时，控制反应体系的压力在0.5-0.7MPa，并将反应体系缓慢恢复到室温，得中间产物B；

S3向中间产物B中加入乙醇，溶解得到澄清透明的溶液，控制反应体系的温度为10～15℃，搅拌，滴加溶有NaOH的醇类溶液直至有少量固体沉淀生成，过滤分离固体沉淀，收集滤液；

S4取NaOH的醇类溶液在搅拌下加入步骤S3制得的滤液中，直至溶液变粘稠，有大量固体析出，抽滤并收集固体，即得。

本发明公开的一种4-硝基苯基磷酸钠盐的制备方法，还包括如下从属技术特征：

还包括步骤S5：将所述步骤S4中制得的产物用醇类溶剂溶解并调成浆状物，冷却到10℃，然后滴加NaOH的醇类溶液直至pH＞8，抽滤反应物，收集固体，即得。

还包括步骤S6：将所述步骤S5制得的固体产物用醇类溶剂溶解得到澄清的溶液，抽滤，并向滤液中加入与滤液体积比为0.5∶1～1∶5的丙酮，搅拌，再冷却到-15℃～-30℃至析出大量白色固体，再冷冻干燥所述白色固体1～24小时，即得。

所述POX₃是POCl₃或POBr₃。

在步骤S1中，向反应体系中加入的对硝基苯酚与吡啶的摩尔比为1∶2～1∶8。

在步骤S1中，滴加的POX₃的量是1.01～1.50摩尔当量。

所述步骤S3中滴加的NaOH的醇类溶液是摩尔比为1∶8的NaOH甲醇溶液或者NaOH乙醇溶液。

所述步骤S4、S5中滴加的NaOH的醇类溶液是摩尔比为1∶2的NaOH甲醇溶液或者NaOH乙醇溶液。

步骤S5中所述的醇类溶剂是选自甲醇、乙醇中的至少一种，或甲醇水溶液、乙醇水溶液中的至少一种。

在所述步骤S5中，在向反应体系中滴加NaOH的醇类溶液的过程中，当浆状物粘度增大、颜色变黄时，再向反应体系中补充醇类溶剂。