[发明专利]恩替卡韦的纯化方法

说明书

技术领域

本发明属于药物化学领域，涉及恩替卡韦的纯化方法。

背景技术

恩替卡韦正在成为治疗慢性乙型肝炎的一线用药，市场前景十分可观，也吸引越来越多的机构和企业参与研究。恩替卡韦作为新一代抗乙肝病毒药，制备和精制工艺都很复杂，技术要求较高。其制剂进口标准中对有关物质要求单一杂质量小于0.1％，总杂质量小于0.3％，仅此这一项要求成为诸多恩替卡韦研究的技术壁垒，文献报道有树脂法洗脱纯化恩替卡韦，但此法成本较高，操作复杂，后续产生大量洗脱溶剂，造成一定环保压力，难以推广。

因此，本发明的目的是提供一种新的恩替卡韦纯化方法。

发明内容

本发明提供的恩替卡韦的纯化方法，包括以下步骤：(1)采用醇类溶剂对式1所示恩替卡韦粗品进行打浆洗涤

和

(2)将滤饼用水重结晶。

本发明对各种醇类溶剂进行了筛选，可以应用于本发明的恩替卡韦纯化方法的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇和叔丁醇。其中较优选的是甲醇。

本发明以各种质量、体积比对恩替卡韦粗品进行打浆洗涤，包括每克恩替卡韦使用5ml、10ml、15ml、20ml、30ml、40ml醇类溶剂，并对醇类溶剂的质量、体积比进行了优化。较佳为选择20ml。

本发明的纯化方法在选自0-5℃、5-10℃、10-20℃、20-30℃、30-40℃和40℃以上的温度条件下进行，并对温度条件进行了优化。较佳为选择30-40℃。

本发明克服了以往树脂洗脱法的缺点，直接用溶剂进行洗涤打浆，利用杂质与成品在醇里的溶解性差异予以分离，操作简单使用，效果明显，所用溶剂量小，母液可反复回收套用，经济环保。

具体实施方式

下面用实施例对本发明作进一步阐述，但该实施例绝非对本发明有任何限制。本领域技术人员在本说明书的启示下对本发明实施中所作的任何变动都将落在权利要求书的范围内。

实施例1

原料为恩替卡韦粗品(HPLC纯度98.5％)。

取一个500ml单口瓶，加入200ml甲醇，再加入10g恩替卡韦粗品，在30-40℃搅拌，然后过滤，滤饼用甲醇清洗3次，每次10ml。如此再重复2次洗涤打浆，得到类白色固体8.6g，HPLC纯度达99.6％。

再将上一步的固体溶于200ml沸水中，待冷却析晶，过滤得到白色或类白色晶体，HPLC检测最大单一杂质量0.05％，总杂质量0.25％。

实施例2

原料为恩替卡韦粗品(HPLC纯度98.5％)。

取一个500ml单口瓶，加入200ml乙醇，再加入10g恩替卡韦粗品，在20-30℃搅拌，然后过滤，滤饼用乙醇清洗3次，每次20ml。如此再重复2次洗涤打浆，得到类白色固体8.4g，HPLC纯度达99.2％。

再将上一步的固体溶于200ml沸水中，待冷却析晶，过滤得到白色或类白色晶体，HPLC检测最大单一杂质量0.05％，总杂质量0.25％。