[发明专利]一种新型的催化制备手性双羰基衍生物的方法

说明书

技术领域

本发明涉及化学合成、高活性生物药物中间体合成研究技术领域，具体是一种新型的催化制备手性双羰基衍生物的方法。产物可用于不对称合成一些具有生理活性的药物中间体等，具有广阔的工业应用前景。

背景技术

饱和羰基化合物是制药行业、日用化学品行业、农业化学品行业等的重要中间体，尤其是制药行业，目前已经开始转向手性药物的研究，这就要求提供含手性的药物中间体。为了得到手性的饱和羰基化合物，科学家们进行了尝试研究，开发了多种制备途径。可以通过α,β-不饱和羰基化合物在手性诱导剂的存在下进行碳碳双键的选择性还原、环加成、插入及含杂原子的D-A反应等方式得到；也可以采用手性催化剂催化饱和羰基化合物与卤代烃，醇类或烯烃的直接烷基化制备。前者需要用金属及其络合物进行催化，如SinouD等采用水溶性铑络合物[Rh(cod)Cl]与双齿二膦催化剂共同作用，有效地催化α,β-不饱和羧酸的选择性还原得到手性的饱和羰基化合物（J.Mol.Catal.,1991,68:L9-L12）。此外，对于此类反应的研究也有采用非过渡金属催化的报道，如AppellaDH等采用p-tol-BINAP,CuCl和NaOt-Bu在氢转移试剂(PMHS)存在下还原不饱和酯，得到立体选择性产物（J.Am.Chem.Soc.,1999,121(40):9473-9474）。虽然该方法产率较高，产物的手性构建效果较好，但是不论采用过渡金属还是非过渡金属如Sn,Se,Te、B等的氢化物以及廉价的还原剂Na₂S₂O₄等，均会存在诸多缺点，如金属络合物制备困难，需无水无氧技术，条件苛刻，成本高、难以实现工业化，制备也难以

实现工业化，且易产生环境污染，不符合“绿色化学”的发展理念。对于直接烷基化法而言，也存在诸多缺点，如采用卤代烃进行直接烷基化反应，尽管在很大范围内都非常有效（ComprehensiveOrganicSynthesis,1991,3,47-49），但却存在着很多不可忽略的缺点，如部分卤代烃的制配问题，卤代烃具有毒性，反应中需要使用强碱，大量的盐类副产物的产生等等。大量的研究表明，许多化合物(如La，Yb，Sc，Hf等)的对甲苯磺酸盐都对于该反应均有很好的催化性能（J.Org.Chem.,2007,72,5161-516）。以醇作为烷基化试剂，虽然从合成角度讲具有“原子经济性”的特点，但其最大缺点是羟基的离去较难，一般需要无水条件和化学计量的酸。由此可见，第二种方法在制备消旋的饱和羰基化合物过程中应用较广泛，但对于手性产物而言，就比较困难了。

现有手性双羰基衍生物制备方法中存在的诸多缺点，使得我们有必要开发一种新型的制备手性双羰基衍生物的方法。

发明内容

为了克服现有手性双羰基衍生物制备方法中存在的诸多缺点，本发明的目的是提供一种新型的环保、经济、高效、无毒的手性双羰基衍生物制备方法。

为了达到上述发明目的，本发明所采用的技术方案是：通过一系列含单官能团或双官能团的手性二胺衍生物催化剂作为手性诱导源催化各种硝基烯烃衍生物和非手性双羰基衍生物（即各种羰基茚酮酯衍生物）一步反应，得到手性双羰基衍生物。

其中，手性二胺衍生物催化剂可通过简单的反应过程制备得到。

本发明的新型的催化制备手性双羰基衍生物的方法，其特征在于以手性二胺衍生物为催化剂（催化活性物种），催化剂与原料的摩尔比为1∶10～20，在常压、室温下，在非极性溶剂中反应得到目标产物手性双羰基衍生物，

所述的原料为非手性双羰基衍生物（即各种羰基茚酮酯衍生物）和硝基烯烃衍生物，两者用量的摩尔比为1：1，其中非手性双羰基衍生物具有如下结构：

，

其中R=H，4-Me，4-OMe，5-Cl，5-Br，5-Me，5-OMe，4-Br或4-Cl；硝基烯烃衍生物具有如下结构：

，

R’=H，p-Me，p-Cl，p-Br，p-OMe，p-F，p-Me，p-CN，2,4-Cl，o-Br，o-Cl，m-Cl，m-Br，m-Me，m-Ome；

所述的非极性溶剂为甲苯；

所述的催化剂选自下列催化剂a-i中的一种：

催化剂a有如下结构：

，