[发明专利]PEG、mPEG化学修饰剂及其制备水溶性白藜芦醇前药的方法

说明书

技术领域

本发明属于化合物与制药领域，具体地说涉及一种PEG、mPEG化学修饰剂及制备方法，以及以其作修饰剂修饰白藜芦醇制备水溶性白藜芦醇前药的方法。

背景技术

白藜芦醇(resveratrol，RES)化学名为3，4′，5-三羟基二苯乙烯，是一种最常见的二苯乙烯类化合物，广泛存在葡萄、虎杖和藜芦等诸多植物中，具有抗肿瘤、抗菌、抗炎、抗过敏、降血脂和抗氧化等多方面的药理活性。但是，由于白藜芦醇包含二苯乙烯母核结构，水溶解性很差，难溶于水，使用不方便，限制了其使用范围。另外，白藜芦醇性质不稳定，容易氧化，在紫外光照射下容易转变为顺式构型，导致其生物活性的降低，因此，提高白藜芦醇的水溶解度，增强其稳定性是提高其生物利用度和保健功效的关键。

生物相容性高分子聚合物在天然药物中的应用近年来受到广泛关注，其中聚乙二醇及其衍生物作为制作药物制剂的载体，已经在许多商业药品中得到了广泛应用。聚乙二醇(简称PEG)具有高度的亲水性，在水溶液中有较大的水动力学体积，并且没有免疫原性，当其连接到药物分子或药物表面时，可以将其优良的性质赋予药物分子，改变它们在水溶液中的生物分配行为和溶解性，增加药物的水溶解度。为避免在修饰过程中发生交联和团聚，也可以采用单甲氧基聚乙二醇(mPEG)作为修饰剂的合成原料。

中国发明专利申请2009100710372，公开了一种“亲水性聚合物---白藜芦醇结合物及制备方法”，就是利用单甲氧基聚乙二醇(mPEG)、单甲氧基聚丙二醇依次经羧基化反应、酰氯化反应后，再与白藜芦醇反应制备亲水性白藜芦醇结合物，这种产物与原有白藜芦醇相比只是水溶性、稳定性得到提高。

发明内容

本发明的一个目的，旨在提供一种连接有氨基酸的PEG、mPEG化学修饰剂及其制备方法，该修饰剂的制备方法简单，可以用来修饰化合物分子(包括药物分子)，以以改变被修饰物的水溶性及稳定性，并使之在分解的同时释放出人体所需的氨基酸，修饰后化合物的功能增加，应用范围更为广泛。

本发明的另外一个目的，是提供了上述PEG、mPEG化学修饰剂的一种用途，即用于修饰白藜芦醇制备白藜芦醇前药。其制备方法简单，所制前药与白藜芦醇相比具有良好的水溶性，且其稳定性提高，生物活性提高，使用方便，前药在释放白藜芦醇的同时释放出人体必需的氨基酸，使前药功能增加，其应用范围更为广泛。

本发明要实现上述的发明目的，所采用的技术方案是：

一种PEG、mPEG化学修饰剂，分子结构式如下：

其中

所述PEG、mPEG化学修饰剂的制备方法，以水溶性PEG或mPEG为载体，与丁二酸酐、溴乙酸乙酯或溴乙酸异丁酯反应，得到PEG或mPEG羧酸衍生物，再与氨基酸连接制备而成。

上述PEG或mPEG羧酸衍生物的制备方法分为两类，其中：由水溶性载体与丁二酸酐反应制备来进行的制备方法按照以下步骤顺序进行：

①将干燥的载体、丁二酸酐以氯仿为溶剂反应，加入吡啶，加热回流；

②蒸去溶剂，加入饱和NaHCO₃溶液，乙酸乙酯萃取，稀盐酸调pH2～3；

③二氯甲烷萃取，干燥，减压浓缩，加入无水乙醚，过滤，真空干燥，得羧末端有基的PEG或mPPEG或mPEG羧酸衍生物。

PEG或mPEG羧酸衍生物的第二类制备方法，是由水溶性载体与溴乙酸乙酯或溴乙酸异丁酯反应来进行，其制备方法按照以下步骤顺序进行：

①将载体(PEG或mPEG)于甲苯中，蒸去部分甲苯。(本步骤的目的是将体系中的水除去，大概蒸出甲苯总量的大概五分之一即可)

②放至室温，冰浴下加入NaH搅拌10--20min；

③加入溴乙酸乙酯或溴乙酸异丁酯，回流反应20--28h；

④反应结束，过滤，滤液减压蒸除甲苯，残余物用二氯甲烷溶解，浓缩，搅拌下慢慢倒入乙醚，析出白色固体，抽滤，真空干燥，得PEG或mPEG羧酸酯；

⑤上述羧酸酯在NaOH溶液中水解，搅拌下于室温反应3-5h；

⑥在冰水冷却下，用盐酸溶液调节pH2～3，用二氯甲烷提取，合并有机层，用水洗涤，无水硫酸钠干燥过夜，减压蒸除二氯甲烷，残留物用异丙醇重结晶，得PEG或mPEG羧酸衍生物。

作为本发明的限定，PEG、mPEG化学修饰剂的制备方法中，所述氨基酸为甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、苯丙氨酸、色氨酸或脯氨酸中的一种。

所述PEG、mPEG化学修饰剂的制备方法中，PEG或mPEG羧酸衍生物与氨基酸间的连接按照以下步骤顺序进行：