[发明专利]人尿激肽原酶在制备治疗糖尿病肾病药物中的应用

说明书

技术领域

本发明涉及药物化学领域。具体而言，本发明涉及人尿激肽原酶的新医药用途，即人尿激肽原酶在制备治疗糖尿病肾病药物中的应用。

背景技术

人尿激肽原酶(Human Urinary Kallidinogenase)，是从健康男性人尿中提取精制的糖蛋白，分子量约54000道尔顿，具有激活人血浆激肽原转化为激肽，扩张血管增加血流量，改善血液循环的作用，并且还有增加红细胞的变形性和抑制血小板聚集，延长再钙化时间改善血液粘稠的作用。本申请人的在先专利申请“200610127956.3人尿激肽原酶在制备治疗糖尿病合并脑梗死药物中的应用”公开了它的一种医药用途，发现人尿激肽原酶对合并有糖尿病的脑梗死患者有良好的治疗作用。本发明人经过认真研究和动物试验证明，人尿激肽原酶对糖尿病肾病也有明显的治疗作用。

糖尿病肾病(DN)是糖尿病的常见慢性并发症之一，由糖尿病微血管病变引起。本病确切的发病机制尚未阐明，肾血流动力学紊乱可能是DN发生发展的直接原因，而肾血流量减少，主要与一些血管活性物质如NO、ET等因子失衡有关。炎症是DN肾小球硬化和肾间质纤维化病理机制的中心，并且可加快DN的进展。激肽原酶-激肽系统对血管功能具有多方面的调节作用。有研究表明，糖尿病形成8周时，激肽原酶的活性无明显改变，而至18周时，激肽原酶活性明显降低，仅为正常对照组的20～25％，严重影响它对血管的调节功能。

人尿激肽原酶是在肾小球远曲小管和血管极的上皮细胞产生的一种内源性血管活性物质，对调节肾血流动力学发挥重要作用，此外，人尿激肽原酶还具有一定的抗炎抗氧化等肾脏保护作用。

发明内容

本发明的目的是提供人尿激肽原酶用于治疗糖尿病肾病的用途，即用于制备治疗糖尿病肾病药物的用途。本发明的另一目的是提供一种用于治疗糖尿病肾病的含有人尿激肽原酶的药物组合物。

本发明的人尿激肽原酶对糖尿病肾病有明显的治疗作用，一般以药物组合物的形式使用，这种组合物含有治疗有效量的作为活性成分的人尿激肽原酶和可药用辅料，其每计量单位中含有15～25μg的人尿激肽原酶和10～50mg的可药用辅料，主要剂型包括冻干粉针剂和注射液剂，通常以静脉注射途径给药。

经静脉注射给药的人尿激肽原酶组合物，一般是固体的灭菌组合物形式，即冻干粉针剂型，这些组合物含有的可药用辅料是甘露醇、右旋糖苷、水解明胶、柠檬酸钠、甘氨酸等中的一种或多种。在使用时溶解于灭菌注射用水或其它注射用灭菌介质中。

经静脉注射给药的人尿激肽原酶组合物也可以是水溶液形式，即注射液剂，这些组合物含有的可药用辅料是甘露醇、氯化钠、葡萄糖等中的一种或多种。

人尿激肽原酶组合物治疗糖尿病肾病的剂量根据病情的严重程度、治疗时间而定，一般静脉注射给药每次0.1-0.2PNA单位，每天给药1-2次。

通过我们的研究发现，人尿激肽原酶能够减轻糖尿病肾病导致的肾功能损伤，减少尿蛋白的排泄，其机制与人尿激肽原酶能调节肾血流动力学，增加肾脏血流，改善肾脏微循环有关。同时人尿激肽原酶还能够抑制肾组织内氧化应激和炎症反应，减轻肾组织损伤重要的病理生理过程，对糖尿病肾病起到良好的治疗作用。

具体实施方式

以下通过具体实施例对本发明作进一步说明。

实施例1  制备人尿激肽原酶干粉针

取过滤灭菌的人尿激肽原酶150PNA单位，加7.5克甘露醇、2克右旋糖酐40、5克柠檬酸钠溶解，调节PH至中性，加注射用水至500毫升，无菌过滤，分装1000个安瓿中，无菌条件下冷冻干燥，即得。

实施例2  制备人尿激肽原酶注射液

取过滤灭菌的人尿激肽原酶水溶150PNA单位，调节PH至中性，加注射用水至500毫升，加氯化钠调节等渗，无菌过滤，分装1000个安瓿中，即得。

实施例3  人尿激肽原酶对糖尿病肾病大鼠的治疗作用

实验方法

采用单侧肾切除加腹腔注射链脲佐菌素(STZ)致糖尿病肾病大鼠动物模型。选用180～220g SD大鼠60只，雌雄不限，随机分为5组：假手术组；DN模型组；人尿激肽原酶I组(3.85×10^-3PNAu)；人尿激肽原酶II组(8.75×10^-3PNAu)；人尿激肽原酶III组(17.5×10^-3PNAu)，各治疗组大鼠在造模后尾静脉注射人尿激肽原酶，每日一次，连续4周。假手术组和DN模型组尾静脉给予相同体积的生理盐水。

观察指标