[发明专利]药物释放型血管内支架和治疗再狭窄的方法

说明书

本申请为2003年4月24日提交的申请号为PCT/US2003/012750、发明名称为“药物释放型血管内支架和治疗再狭窄的方法”的国际申请的分案申请，该申请于2004年10月25日进入中国国家阶段，申请号为03809311.1。

发明领域：

本发明涉及药物释放型血管内支架和治疗再狭窄的方法。

发明背景

支架是一种血管内植入物，通常为管状，一般具有网状、相互连接的金属丝管状结构，其可以扩张，可以永久地置入血管中以对血管提供机械支撑并在血管成形术过程中或术后保持或重建血流通道。支架的支撑结构被设计为能防止由血管成形术导致的变弱和损伤的血管的早期塌陷。已证实支架的置入可在受损血管壁愈合过程的数月期间内防止血管的负性重构和痉挛。

在愈合的过程中，由血管成形术和支架置入损伤所引起的炎症经常导致平滑肌细胞在支架内增殖和再生长，因而使部分血流通道闭塞，由此降低或消除了血管成形术/支架手术的有益效果。这个过程被称为再狭窄。由于支架表面有形成血栓的特性，即使用生物相容性材料制成的支架，在新置入的支架内也可产生血凝块。

由于目前的做法是在血管成形术过程中在血液循环中注入强抗血小板药，所以在手术期间和手术之后短期内不会有大的血凝块形成，但总会有一些血栓存在，至少可以在显微镜下在支架表面观察到，有人认为它通过在支架表面建立生物相容性基质而在再狭窄的早期起重要作用，平滑肌细胞随后在其上附着并增殖。

含有生物活性剂的支架涂层是已知的，它被设计用来减少或消除血栓形成或再狭窄。在支架置入前，所述生物活性剂分散或溶解在附着于支架丝表面的生物耐久性或可生物降解的聚合物基质中。支架置入后，生物活性剂从聚合物基质向外扩散，优选扩散进入周围组织，扩散至少维持4周，在有些情况下可以长达一年或更长，理想的是与再狭窄、平滑肌细胞增殖、血栓形成或这几种情况的组合的时间进程相匹配。

若聚合物是可生物降解的，除通过扩散过程释放药物外，生物活性剂还可以在聚合物被降解或溶解时释放，使周围组织更易得到该生物活性剂。其外表面或甚至整个聚合材料都是多孔的可生物降解的支架和生物耐久性支架是已知的。例如，PCT公布号WO99/07308(与本申请属于同一申请人)公开了这种支架，该专利申请引入本文作为参考。当可生物降解聚合物被用作递送药物的涂层时，许多专利描述了多孔性可帮助组织向内生长，使聚合物的降解更可预见，或调控或提高药物释放速率，例如US专利：6,099,562、5,873,904、5,342,348、5,873,904、5,707,385、5,824,048、5,527,337、5,306,286和6,013,853中所述。

肝素及其它抗血小板或抗血栓溶解表面涂层是已知的，它们化学结合在支架的表面以减少血栓形成。已知肝素化的表面可以干扰人的凝血级联反应，防止血小板(凝血酶的前体)在支架表面的附着。表面含肝素并且涂层内储有活性剂的支架已有记载(参见例如US专利6,231,600和5,288,711)。

有许多活性剂可以抑制平滑肌细胞的增殖，从而抑制再狭窄，已有人提出将这些活性剂用于从血管内支架释放。例如，美国专利6,159,488描述了使用喹唑啉酮衍生物；美国专利6,171,609描述了使用Taxol；美国专利5,176,98描述了使用紫杉醇，它是一种被认为是药物Taxol中的活性成分的细胞毒性剂。在美国专利5,873,904中提到了金属银。在美国专利5,733,327中公开了曲尼司特，它是一种被认为具有抗炎特性的膜稳定剂。

最近，雷帕霉素，一种据报道可以抑制平滑肌细胞和内皮细胞生长的免疫抑制剂，当从支架上的聚合物涂层给药时，被证实具有改善的抗再狭窄的效力。参见例如美国专利5,288,711和6,153,252。此外，PCT公布号WO97/35575中提出了用大环三烯免疫抑制化合物依维莫司(everolimus)和相关化合物通过全身给药来治疗再狭窄。

理想的是，被选择用来通过从支架上释放药物来抑制再狭窄的化合物应具有以下三方面特性：

1、由于支架的轮廓要小，即聚合物基质薄，要求从薄的聚合物涂层释放出的化合物有足够的活性以产生持续治疗剂量最少4-8周。

2、化合物在低剂量的条件下能有效抑制平滑肌细胞增殖。

3、血管腔内表面的内皮细胞在血管成形术和/或置入支架过程中一般会被损伤，化合物应允许内皮细胞在血管腔内再生长，提供血管内环境稳定的回归，促进血管壁和通过血管的血流的正常和重要的相互作用。

发明概述