[发明专利]三氟甲基四氢三唑并吡嗪衍生物及制备方法

说明书

技术领域

本发明属化合物制备，涉及三氟甲基四氢三唑并吡嗪衍生物及制备方法和作用。

背景技术

三氟甲基四氢三唑并吡嗪临床应用为其磷酸盐一水合物，其化名称为7-[(3R)-3-氨基-1-氧-4-(2，4，5-三氟苯基)丁基]-5，6，7，8-四氢-3-(三氟甲基)-1，2，4-三唑并[4，3-a]吡嗪，也叫西他列汀，系二肽基肽酶IV(DPP-4)抑制剂。能够血糖依赖性地增加胰岛素的分泌，降糖作用较为适中，而且不会导致低血糖的发生，无增加体重、恶心、呕吐等副作用，还可能具有保护胰岛B细胞的作用，适用于不能耐受其它降糖药物的2型糖尿病患者。

西他列汀能够抑制DPP-4，提高血浆中GLP-1和GIP活性，轻度增加其含量，所以在发挥降糖作用同时不引起因GLP-1含量过高而产生的恶心、呕吐等副作用。由于它刺激胰岛素分泌具有血糖依赖性，故能大大降低口服降糖药低血糖的发生率。另外，西他列汀作用具有高度选择性。研究发现，其对DPP-4的选择性较DPP-8和DPP-9高约2600倍，故很少发生因DPP-8和DPP-9受抑制而引起的副作用。

健康人体药动学研究表明，口服本品吸收迅速，生物利用度约为87％。达峰时间为给药后1～4h，血浆半衰期为12.4h，蛋白结合率低(约38％)。其在组织中分布较广，分布体积为198L，其清除主要是通过肾脏直接排出，其余的经代谢后排出。

CN1832949公开了西他列汀的磷酸盐形式，全世界至今未见有其他西他列汀酸式盐、碱式盐原料和制剂申报和上市。

发明内容

本发明目的在于提供一种质量高、稳定性好、溶解度好、生物利用度高的的三氟甲基四氢三唑并吡嗪衍生物。

本发明所述的三氟甲基四氢三唑并吡嗪衍生物具有式(I)结构通式：

其中：

M为碱金属、氨(或铵)、氨基酸、氨基醇中的一种；所述碱金属为Na⁺、K⁺或Cs⁺中的一种；所述氨基酸为精氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸或赖氨酸中的一种；所述氨基醇为氨基丁三醇、氨基丙二醇、氨基乙醇或氨基葡萄糖中的一种。

Y为SO4^2-(硫酸根)或HPO4^2-(磷酸一氢根)。

本发明的另一个目的是提供所述三氟甲基四氢三唑并吡嗪衍生物的二种制备方法：

第一种制备方法通过以下步骤实现：三氟甲基四氢三唑并吡嗪与等摩尔的H2Y在极性溶剂中混合后，制成三氟甲基四氢三唑并吡嗪酸式盐，再加入与三氟甲基四氢三唑并吡嗪等摩尔的碱金属元素化合物或铵化合物或氨基酸或氨基醇反应完全后，浓缩，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得三氟甲基四氢三唑并吡嗪衍生物。

反应式为

其中M、Y如化合物(I)中所定义。

制法中碱金属元素化合物包括：甲醇钠、甲醇钾、甲醇铯、乙醇钠、乙醇钾、乙醇铯、丙醇钠、丙醇钾、丙醇铯、丁醇钠、丁醇钾、丁醇铯、异丙醇钠、异丙醇钾、异丙醇铯、特丁醇钠、特丁醇钾、特丁醇铯、醋酸钠、醋酸钾、醋酸铯、丙酸钠、丙酸钾、丙酸铯、丁酸钠、丁酸钾、丁酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铯中的一种。铵化合物选用氨、氨水、醋酸铵、丙酸铵或丁酸铵中的一种。氨基酸或氨基醇如化合物(I)中所定义。

R为CH₃-、CH₃CH₂-、CH₃CH₂CH₂-、CH₃CH₂CH₂CH₂-、(CH₃)₂CH-、(CH₃)₃C-、CH₃CO-、CH₃CH₂CO-、CH₃CH₂CH₂CO-、H中的一种。

第二种制备方法通过以下步骤实现：将三氟甲基四氢三唑并吡嗪与酸式盐MHY以1∶1的摩尔比在极性溶剂中混合、反应完全后，浓缩，加弱极性溶剂析晶，过滤，将固体干燥，即得三氟甲基四氢三唑并吡嗪衍生物。

反应式为

其中M、Y如化合物(I)中所定义。