[发明专利]咪唑乙基香草酸醚、其制备方法及其医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及医药领域，具体涉及一个咪唑乙基香草酸醚化合物及其药学上可接受的盐，本发明还公开了它的制备方法、含有该化合物的药用组合物以及其医药用途，特别是作为抗血小板聚集药物的用途。

背景技术

血栓栓塞是导致心脑血管疾病的重要因素之一，以冠状动脉血栓和脑血栓为核心的血栓栓塞性疾病在我国也有很高的发病率和死亡率，因此，防止血栓也就成了心血管疾病领域当今最为热门的研究课题之一。血小板聚集是正常凝血机制中的一个关键环节，血小板的粘附、聚集和释放反应导致血栓形成。抗血小板聚集药物是指可抑制血小板的粘附和聚集功能，阻止血栓形成的药物，因此在治疗血栓栓塞性疾病中发挥重要作用。血栓烷素(TXA₂)是花生四烯酸代谢过程中生成的具有很强生理活性的产物。TXA₂对血管张力具有调节作用，可使血管、支气管和平滑肌收缩，具有强烈的血小板聚集作用，能促使血小板聚集形成血栓。临床研究结果表明，许多心血管疾病的发生与TXA₂的过多生成有关。奥扎格雷和Dazoxiben为高度选择性的TXA₂合成酶抑制剂，具有很高的抗血小板聚集作用，能抑制脑血栓形成和脑血管痉挛，临床上主要用于急性脑梗死、冠心病和心绞痛的治疗。

我国中药资源丰富，从传统的活血化淤中药中筛选具有抑制血小板聚集作用的成分作为先导化合物，利用现代药物化学研究原理对先导化合物进行合理药物设计、合成，从中筛选出疗效更好、副作用少、生物利用度高，半衰期较长的治疗血栓栓塞性疾病药物具有重要的理论意义和临床应用价值。

发明内容

本发明公开了一个咪唑乙基香草酸醚化合物，其结构式I如下：

化学名为：4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸。

根据本发明，化合物I的药学上可接受的盐也同样具有与化合物I一样的药效。所述的药学上可接受的盐包括结构式I化合物与下列碱金属或碱土金属、碱性氨基酸、或医药上允许的无机酸或有机酸形成的盐。碱金属盐为钠盐、钾盐；碱土金属盐为钙盐、镁盐；碱性氨基酸盐为精氨酸盐；无机酸盐为盐酸、硫酸、磷酸；有机酸盐为马来酸、富马酸、枸橼酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、酒石酸。更优选的化合物I的盐酸盐。

本发明的化合物的制备方法如下：

本发明的化合物可以添加药学上可接受的载体制成常见的药用制剂，如片剂、胶囊、粉剂、糖浆、液剂、悬浮剂、针剂，可以加入香料、甜味剂、液体或固体填料或稀释剂等常用药用辅料。

本发明所述的化合物在临床上的给药方式可以采用口服、注射等方式。

本发明的化合物临床所用剂量为0.01mg～1000mg/天，也可根据病情的轻重或剂型的不同偏离此范围。

药理试验证明，本发明的化合物具有预防或治疗血小板聚集引起的心脑血管疾病的功效，特别是能治疗血栓性心、脑的缺血或梗死等疾病。下面是部分药理试验及结果：

一、体内对ADP诱导的家兔血小板最大聚集率的影响

给药剂量及样品配制：

奥扎格雷钠：称取样品奥扎格雷钠75mg，加25ml生理盐水，终浓度12.0mmol/L。

化合物I：与奥扎格雷钠等摩尔浓度，称取I化合物78.6mg，先加入15ml生理盐水，超声溶解，再加入1mol/L的氢氧化钠溶液20-50μl，使溶液完全澄清，再加生理盐水稀释至25ml，终浓度为12.0mmol/L；取上述溶液，再用生理盐水稀释制成8.0mmol/L、4.0mmol/L的溶液分组及给药：

将大耳白家兔，雄性，随机分组，每组10只。分别给予化合物I、奥扎格雷钠和生理盐水，给药体积为2ml/kg。耳缘静脉给药后麻醉，颈动脉插管放血，3.8％的枸橼酸钠1∶9抗凝，以800r/min离心10min，取富血小板血浆(PRP)，剩余部分以3000r/min离心10min，取贫血小板血浆(PPP)，聚集诱导剂用ADP(终浓度30μmol/L)。每管270μl PRP温育5min，然后加入ADP诱导聚集，用LG-PABER-1型血小板聚集仪检测血小板最大聚集率。

按下列公式计算血小板聚集抑制率：

将结果进行组间t检验比较。

表1体内对ADP诱导的家兔血小板最大聚集率的影响(n＝10，)

^*P＜0.05，^**P＜0.01，与空白对照组比较