[发明专利]2H-1-苯并吡喃-2-酮衍生物的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及化合物的合成方法，特别涉及2H-1-苯并吡喃-2-酮衍生物的合成方法。

背景技术

2H-1-苯并吡喃-2-酮及其衍生物具有良好的生物活性如抗炎、镇痛、抗菌、抗病毒、抗凝血、抗氧化、抗增殖、抗癌、调节中枢神经系统等，广泛应用于食品、药品、化妆品、农用化学品、香料、染料等领域；此外，其还可以作为合成苯并吡喃类、香豆酮类等化合物的中间体。因此，2H-1-苯并吡喃-2-酮及其衍生物的合成研究引起了有机化学家和药物化学家的极大关注。

2H-1-苯并吡喃-2-酮及其衍生物的传统合成方法是以路易斯酸或无机酸为催化剂，存在多步反应、操作繁琐、反应条件剧烈、催化剂用量大等诸多缺点。近年来，化学家们已尝试采用杂多酸、离子液体、焙烧Mg-Al水滑石、微波照射、MAPO-5与路易斯酸金属离子交换等方法催化合成2H-1-苯并吡喃-2-酮及其衍生物。酶催化由于具有反应简单、化学选择性高、反应条件温和等优点，已广泛应用于现代有机合成中。但目前文献报道的酶催化反应多为单步反应，由单个酶催化的多步反应的相关报道较少，而通过酶催化的多米诺反应合成2H-1-苯并吡喃-2-酮衍生物尚未见报道。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种通过酶催化的多米诺反应合成2H-1-苯并吡喃-2-酮衍生物的方法，具有操作简便、反应条件温和、化学选择性高、产物收率高、酶价廉易得、生产成本低等优点。

为达到上述目的，本发明提供如下技术方案：

1、2H-1-苯并吡喃-2-酮衍生物的合成方法，是将具有通式II的水杨醛或其衍生物与具有通式III的β-酮酸酯在溶剂中、碱性蛋白酶催化下进行克脑文革(Knoevenagel)反应和分子内酯交换(intra-molecular transesterification)反应，制得具有通式I的2H-1-苯并吡喃-2-酮衍生物；

在上述通式中，R₁为氢、脂烃基、芳烃基、烷氧基、卤素、硝基或氰基；R₂为脂烃基、芳烃基或烷氧基；R₃为脂烃基。

进一步，所述R₁为氢、C1～C4烷基、芳烃基、C1～C4烷氧基、卤素、硝基或氰基；R₂为C1～C4烷基、芳烃基或C1～C4烷氧基；R₃为C1～C4烷基；

进一步，所述R₁为氢、苯并基、甲氧基、氯或硝基；R₂为甲基、苯基或乙氧基；R₃为乙基；

进一步，所述水杨醛衍生物与β-酮酸酯的投料摩尔比为1～4∶1～4；所述溶剂由二甲亚砜(DMSO)和水组成，其中水占溶剂总体积的0～50％；所述反应温度为25～80℃；

进一步，所述水杨醛衍生物与β-酮酸酯的投料摩尔比为1∶1～4；所述水占溶剂总体积的5～15％；所述反应温度为50～60℃；

进一步，所述水杨醛衍生物与β-酮酸酯的投料摩尔比为1∶3；所述水占溶剂总体积的10％；所述反应温度为55℃。

本发明的有益效果在于：本发明提供了一种通过碱性蛋白酶催化的多米诺克脑文革/分子内酯交换反应合成2H-1-苯并吡喃-2-酮衍生物的方法，具有操作简便、反应条件温和、化学选择性高、产物收率高、酶价廉易得、生产成本低等优点，容易实现工业化生产。

具体实施方式

为了使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明的优选实施例进行详细的描述。

优选实施例中使用的碱性蛋白酶来源于地衣芽孢杆菌(Bacillus licheniformis)2709，购自无锡市雪梅酶制剂科技有限公司，酶活力为200U/mg。优选实施例中采用薄层色谱法(GF254硅胶板)监测反应进程；快速柱色谱法采用100～200目硅胶加压柱，洗脱剂为乙酸乙酯与石油醚的混合液。

实施例1～35、酶催化的水杨醛与乙酰乙酸乙酯的多米诺克脑文革/分子内酯交换反应合成3-乙酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮

在圆底烧瓶中加入水杨醛、乙酰乙酸乙酯、有机溶剂、水和酶，恒温搅拌反应，反应完毕后，滤过，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液和洗液，加水(20ml)稀释后，用二氯甲烷萃取3次(每次20ml)，合并二氯甲烷萃取液，用无水硫酸钠干燥，再减压蒸馏除去溶剂得粗产物，将粗产物用快速柱色谱法纯化，即得目标产物。反应条件及结果见表1。

表1、3-乙酰基-2H-1-苯并吡喃-2-酮的合成条件及结果