[发明专利]一种工业化生产硝酸咪康唑的方法

说明书

技术领域

本发明属于原料药合成领域，具体涉及一种工业化生产硝酸咪康唑的方法。

背景技术

硝酸咪康唑的化学名为1-[2-(2，4-二氯苯基)-2-[(2，4-二氯苯基)甲氧基]乙基]-1H-咪唑硝酸盐，其结构式为：

本品为白色或类白色的结晶或结晶性粉末，无臭或几乎无臭。

硝酸咪康唑属咪唑类衍生物，是一种广谱抗真菌药，对皮真菌、念珠菌、酵母菌及其他藻类、子囊菌、隐球菌等具有抑制和杀灭作用，同时对革兰氏阳性球菌和杆菌也有很强的抗菌力。其适应症是：

一、由皮真菌、酵母菌及其他真菌引起的皮肤、指(趾)甲感染，如脚癣、股癣、手癣、体癣、花斑癣、头癣、须癣、甲癣、皮肤和指(趾)甲念珠菌病；口角炎、外耳炎以及革兰氏阳性菌引起的继发性感染。

二、由酵母菌(如念珠菌等)和革兰氏阳性细菌引起的阴道感染和继发性感染。

关于硝酸咪康唑的合成研究的报道很多，在中国专利申请CN101486680A中，发明人在相转移催化剂存在的条件下，采用硼氢化钾和锂盐为催化剂还原2，4-二氯苯乙酮，反应温度是40～100℃。该发明采用了相转移催化剂，操作繁琐，催化剂锂盐昂贵并且不易得，而且反应温度较高，不易操作。另外一篇中国专利CN85107116A中，发明人是将1-(2，4-二氯苄基)氯乙醇和咪唑在TEBA为相转移催化剂的条件下反应，在这种条件下1-(2，4-二氯苄基)氯乙醇难制备，而且该步骤收率低，在最后一步的与2，4-二氯氯苄的缩合中各种原料的使用量大大超标，不经济也不利于操作。

发明内容

本发明的目的在于针对现有技术中存在的不足，提供一种成本低、原材料易得、反应条件温和并且操作简便的工业化生产硝酸咪康唑的方法，本发明采用的是在甲醇为溶剂的条件下直接用硼氢化钾还原的方法，操作简单且收率高，适宜工业化操作，解决了现有工业化生产硝酸咪康唑中操作繁琐，溶剂回收困难，原料不易得，收率低等问题。

本发明的一种工业化生产硝酸咪康唑的方法是通过以下步骤来实现的：

A、傅克反应制备中间体1：氯乙酰氯和间二氯苯在无水AlCl₃作用下发生傅克反应得到2-氯-1-(2，4-二氯苯基)乙酮。氯乙酰氯，间二氯苯和无水AlCl₃的摩尔配比是：1∶1.1～2∶1.1～2；反应温度是：40℃；时间是：3～5h。得到的产物可不需要处理直接进入下一步反应，反应式如下：

B、N-烷基化反应制备中间体2：将步骤A得到的中间体1与咪唑在二氯甲烷作溶剂的条件下加热至回流反应5h得到1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基)乙酮。原料摩尔配比是：中间体1∶咪唑＝1∶1～3，反应式如下：

C、还原反应制备中间体3：将步骤B得到的中间体2与硼氢化钾在甲醇作溶剂的条件下反应得到1-(2，4-二氯苯基)-2-(1H-咪唑基)乙醇。原料的摩尔配比是：中间体2∶KBH₄＝1∶1/3～1，反应式如下：

D、O-烷基化反应制备目标产物硝酸咪康唑：在步骤C得到的中间体3的甲苯溶剂中，加入无机碱做催化剂，加入相转移催化剂TEBA和2，4-二氯氯苄在70～80℃的条件下反应4～5h，反应结束后，除去水层，用浓硝酸调节溶液至pH1～2，过滤，滤饼依次用甲苯和水洗，最后用乙醇淋洗，干燥后用95～99wt％的乙醇重结晶，即得硝酸咪康唑成品。反应物中间体3与2，4-二氯氯苄的摩尔配比为1∶1.14，反应式如下：

本发明方法具有如下优点和技术效果：

1、步骤A中，间二氯苯既作反应物又作溶剂，没有加其他的原料做溶剂，在生产上既减小了反应体积，又节约了成本；

2、步骤C克服了中国专利申请CN101486680A中采用在相转移催化剂存在的条件下，采用硼氢化钾和锂盐为催化剂还原2，4-二氯苯乙酮的操作复杂繁琐的问题，用KBH₄在甲醇作溶剂的条件下直接还原，原料的用量大大减少。条件温和，而且易操作，收率高；

3、步骤D中，原料的配比接近理论摩尔配比，节省了原料，并且单步的收率能达到87～92％，TEBA的加入使反应在一种均相的环境中进行，大大提高了反应的收率；

4、该发明方法的总体优势在于其工业化应用价值，成本低，原材料易得，反应条件温和，易操作。

具体实施方式