[发明专利](3R,4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮的衍生物合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种杂环医药中间体的合成方法，尤其涉及一种内酰胺类抗生素合成的关键中间体——(3R，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮衍生物的合成方法。

背景技术

β-内酰胺类抗生素是近期发现的一类抗生素，这类抗生素能选择性的与细菌膜上的青霉素结合蛋白(PBP)结合，使之不能交联，而造成细胞壁的缺损，致使细菌细胞破裂而死亡。β-内酰胺类抗生素对人体细胞的毒性很低，在其有效抗菌浓度内此类抗生素对人体细胞无影响。具有超广谱、半衰期长、高效能的抗菌活性和药代动力学特性。其中最有代表性的药物为碳氢霉烯类抗生素。

β-内酰胺类抗生素衍生物是重要的医药中间体，在药物合成方面中有着极为广泛的应用。而β-内酰胺类抗生素衍生物的合成报道却很少，尤其在有关碳氢霉烯类抗生素的衍生物中。目前报道的碳青霉烯类抗生素的衍生物主要集中在类似4-BMA这样大的基团上，而关于一些类似溴乙酸甲酯这样相对较小的基团基本无相应报道。因此，研究开发新的β-内酰胺类抗生素衍生物有着广阔的市场前景。

发明内容

本发明的目的是提供一种(3R，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮衍生物的合成方法。

本发明以(3R，4R)-3-[(R)-1-叔丁基二甲基硅氧乙基]-4-乙酰氧基-2-氮杂环丁酮(4-AA)为原料，使用锌粉为催化剂，在有机溶剂中与反应而得。合成过程如下所示：

反应过程中，4-AA和锌粉在有机溶剂中预回流0-2小时，回流下边搅拌边滴加的四氢呋喃溶液，在30-120℃下，回流反应0-2小时。

本发明，中的R选自于甲氧基、乙氧基、

有机溶剂选自于苯、四氢呋喃、甲苯、乙醚、二氯甲烷、乙氰、甲基叔丁醚或N，N-二甲基甲酰胺之一，优先选用四氢呋喃。有机溶剂可回收循环使用。

反应中4-AA与的用量摩尔比例为1∶1-2.5，优先选用1∶1.5。

本发明实现的有益效果：

本发明4-AA衍生物合成方法，以锌粉为催化剂，在有机溶剂中4-AA与反应而得。本发明打破了以往β-内酰胺类抗生素衍生物中使用较大基团的先例，率先采用一种较小且更易获得的基团来合成β-内酰胺类抗生素衍生物，且具有以下优点：合成方法具有活性高，选择性好，原子经济性高；反应中所使用的原料低毒易得，且无需使用重金属催化剂，对药物的后续合成安全无任何影响；工艺简单，易操作且反应条件温和。

具体实施方式

以下详细描述本发明的技术方案。本发明实施例仅供说明具体方法，该方法的规模不受实施例的限制。

实施例1：2-[(2R，3R)-3-((R)-1-(对叔丁基二甲基硅基乙基)]氮杂环丁-2，3-甲基-4-乙酸甲酯的合成

在反应瓶中加入5.00g 4-AA(17.4mmol)，锌粉3.40g，THF50mL，预回流10min，然后在回流下边搅拌边滴加溴乙酸甲酯4.10g(26.1mmol)的THF溶液20mL(约15min滴加完毕)，回流反应15min。自然冷却后加入磷酸缓冲液100mL，震荡，加入100ml二氯甲烷(或乙酸乙酯)萃取，过滤，滤饼用二氯甲烷洗涤，合并滤液，用二氯甲烷50mL萃取，合并萃取液，用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥，减压蒸去溶剂，高真空抽干得粗品黄色粘稠液体，经柱层析[洗脱剂为石油醚∶乙酸乙酯＝3∶1，体积比]分离得淡黄色透明液体4.31g(收率77.9％)。经核磁共振谱，产物结构确定为2-[(2R，3R)-3-((R)-1-(对叔丁基二甲基硅基乙基)]氮杂环丁-2，3-甲基-4-乙酸甲酯(H¹NMR：0.05～0.12(m，6H，SiCH₃)，0.85～0.91(m，9H，CH₃)，1.21～1.35(m，3H，CHCH₃，)，2.03～2.13(m，3H，COOCH₃)，3.51～3.52(m，1H，CH₃CHOR)，4.10～4.14(m，2H，CH₂COO)，4.21～4.24(m，1H，CHCO)，5.28(m，1H，CHNH)，6.21(m，1H，CONHCH))。

实施例2：2-[(2R，3R)-3-((R)-1-(对叔丁基二甲基硅基乙基)]氮杂环丁-2，3-甲基-4-丙酸甲酯的合成