[发明专利]一种微晶纤维素衍生物及其制备方法和应用

说明书

技术领域

本发明涉及多糖类手性固定相领域，具体涉及一种微晶纤维素衍生物及其制备方法和应用。

背景技术

手性是人类耐以生存的自然界的本质属性之一，生物大分子如蛋白质，核酸，多糖都具有手性。生命过程中糖类倾向于具有D-构型，而氨基酸几乎全部以L-构型存在，生命就是按照这种D、L构型建筑起来的。这种生物立体选择性和旋光性物质的立体合成，是生物系统特有的本能。由于大多数药物的功能是通过与手性的生物物质相互作用才显现，而每一种手性药物的异构体在活性、药力、毒性、传输机理和代谢通道等方面，有可能表现为不同的药理性能。因此，为了提高药物的活性，减少毒副作用，深入研究药物的作用机理、毒性以及药物生产，质量控制，药物手性异构体的识别和组分含量的确定成为药物药效检验中一个关键的问题。

手性异构体具有非常相似的物理化学性质，仅仅在对偏振光以及与其它手性分子相互作用时才表现出差异性。因此，目前常用的针对普通化合物的定量分析方法，对于手性异构体来说是毫无作用的。由于用高效液相色谱法分离光学异构体，确定立体构型具有快速、方便、成本低等特点。至今，上万种手性化合物对映体已经分离出来，具有手性识别能力的固定相的研制是手性分离技术发展的前缘领域，也是手性色谱分离技术的关键和核心。近年来高效液相色谱法广受学术界和产业界的重视，被认为是有效的手性分离与定量分析的手段之一。由此而发展起来的目前较通用的分析方法是带手性分离柱的高压液相色谱(HPLC)或气相色谱(GC)、毛细管电泳(CE)、超临界流体色谱(SFC)等。

CSP的研制始于20世纪70年代后期，发展异常迅速。大量各种类型的CSP(如，纤维素类，环糊精类，蛋白质类即手性冠醚类等)相继研制成功。部分类型的CSP已经作为商品出售，在手性分离领域得到了广泛应用。

多糖类手性固定相在手性对映体分离和制备方面显示着巨大的优势，具有非常广阔的应用前景。目前，商品化的多糖类手性固定相多数是采用物理涂覆的方法将多糖类衍生物涂覆在色谱基质上，手性选择剂和色谱基质的作用力不牢，因此，手性选择剂很容易随流动相流失，流动相的选择受到了很大限制，因而在手性分离中具有局限性。而化学键合类多糖手性固定相克服了这一缺点，具有流动相选择范围广的优点。

纤维素的分子式为(C₆H₁₀O₅)_n。它是以β-葡萄糖为结构单元通过1，4-糖苷键连接而成的线状高聚物，空间结构上高度有序，呈螺旋型空穴结构。每个结构单元有一个伯羟基和两个仲羟基，分别位于C6和C2，C3位上，这些羟基，易被修饰和衍生化，表现出特殊的手性识别能力。故纤维素衍生物作为手性选择剂被广泛用于分离手性化合物。

目前，商品化键合型纤维素类手性固定相种类还很少，键合型纤维素手性固定相的研究是现在分析领域内的热点。

现有技术中已公开了多种利用纤维素生物类作为手性选择剂的技术。例如，美国专利USP 20090216006公开了一种乙烯基硅烷修饰的纤维素3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯手性固定相，通过乙烯基间的聚合将手性选择剂纤维素3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯牢牢地固定在基质上。美国专利USP 5811532公开了以纤维素酯，纤维素苯基氨基甲酸酯为手性选择剂，与基质通过化学键合型形成手性固定相。中国专利CN 200810225348.5公开了以纤维素2-苯基丙酸酯为手性选择剂，以六亚甲基二异氰酸酯为空间臂，将纤维素2-苯基丙酸酯和硅胶键合形成手性固定相。文献(Tong Zhang et al./Analytica Chimica Acta 557(2006)221-228；T.Zhang et al./Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 46(2008)882-891)分别报道了键合型以纤维素3，5-二甲基苯基氨基甲酸酯为手性选择剂的固定相(CHIRALPAK IB)和键合型以纤维素3，5-二氯苯基氨基甲酸酯为手性选择剂的固定相(CHIRALPAK IC)。

但现有技术的涂覆型纤维素手性固定相的缺点是对溶剂要求高，有些有机溶剂(如：三氯甲烷、四氢呋喃等)在分离中是不能作为流动相使用。现有技术的键合型纤维素手性固定相虽然克服了涂覆型的一些缺陷，但是分离手性异构体数量有限，有不少手性异构体无法分离，有些即使得到分离，但分离度小。

发明内容