[发明专利]坎地沙坦有机胺盐及其制备方法和用途

说明书

技术领域

本发明涉及坎地沙坦有机胺盐、其制备方法，以及含有治疗有效量的该化合物的药物组合物，及其用于制备抗高血压药物中的用途。

背景技术

坎地沙坦是一种血管紧张素II受体拮抗剂，能够高效阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统中的AT1受体，起到降低血压的作用；该药物具有降压平稳，疗效强，作用时间长，患者耐受性好的特点，且对心律和细胞组织影响极小，长期用药对心肾功能具有良好的保护作用。

坎地沙坦分子结构中具有羧酸，其体内吸收较差，不利于被制备成药用剂型。为了提高其生物利用度，人们通过化学修饰的方法将其制成活性酯，即坎地沙坦酯，其生物利用度为15％，亦不理想，另外修饰使得该药物分子结构复杂化，增加了合成难度。

为了克服坎地沙坦生物利用度低的缺点，本发明通过研究发现，将坎地沙坦通过与有机胺成盐后能够很好地改善其药物动力学特征，提高其生物利用度，更适合于常规制剂工艺。

发明内容

本发明的目的在于提供式(I)所示的坎地沙坦有机胺盐，具有下列结构：

(I)

其中，B为有机胺，选自甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、乙醇胺、哌嗪、二苄基乙二胺、葡甲胺、氨基丁三醇、四甲基季铵、四乙基季铵或胆碱；优选为乙醇胺或胆碱

本发明的另一目的在于提供制备上述化合物的方法，该方法包括下列步骤：

1)在醇类有机溶剂中分别加入坎地沙坦酸和有机胺B，室温或者加热下使之成盐；

2)用单一或混合溶剂析晶、过滤、干燥的处理方法得到坎地沙坦有机胺盐。

其中，所述的单一或混合溶剂包括水溶性溶剂和非水溶性溶剂。所述的水溶性溶剂选自低级醇、丙酮或其混合物；所述的非水溶性溶剂选自酯类溶剂、醚类溶剂、卤代烃类溶剂或其混合物；所述的低级醇选自甲醇、乙醇、丙醇或异丙醇。

本发明的另一目的在于提供一种用于治疗高血压的药物组合物，其中含有作为有效成分的治疗有效量的坎地沙坦有机胺盐和药学上可接受的载体。

进一步，本发明提供坎地沙坦有机胺盐以及含有它们的药物组合物在制备抗高血压药物中的用途。

在药物组合物的配制过程中，重要的是药物物质是一种可方便操作和处理的形式。不仅从获得商业上可行的制备方法的角度来说，而且从随后制备含该活性化合物的药物制剂的角度来说，这都是很重要的。

此外，在制备药物组合物的过程中，重要的是患者给药后，提供一种可靠的、可再现的和恒定的药物血浆浓度曲线。

活性成分的化学稳定性、固态稳定性和“储存寿命”同样是非常重要的因素。该药物物质以及包含它的组合物应该优选能够有效地储存相当一段时间，而活性成分的物理化学特性(例如它的化学组成、密度、吸湿性和溶解度)没有表现出显著的变化。

此外，提供尽可能化学纯形式的药物同样是非常重要的。

本领域熟练技术人员可以理解，典型地，如果一种药物可以很容易地以稳定形式获得，例如稳定的晶型，那么可以提供如下优点：易于处理、易于制备合适的药物制剂以及具有可靠的溶解特征。

活性成分有效量是为有效无毒剂量，优选0.001～100mg/kg总体重的范围，更优选0.001～50mg/kg。当治疗需要坎地沙坦有机胺盐治疗的患者时，优选口服或非肠胃给药包括局部、直肠、经皮、注射或持续输液。人类口服给药剂量优选包括0.05～3500mg活性成分，最优选0.5～1000mg活性成分。使用较低剂量的口服给药形式为优选。然而，在对患者安全方便时，也可以施用高剂量非肠胃给药。上述剂量涉及优选的以游离酸表示的活性成分的量。

本领域技术人员应当肯定，活性成分个体剂量的最佳给药数量及间隔视治疗疾病的性质及程度，给药剂型、途径及部位，治疗的具体患者而定，并且该最佳方案可通过常用技术确定。本领域技术人员也应当明白，最佳疗程，即既定时间内每天给予活性成分的剂量次数可经本领域技术人员使用常用的确定疗程的试验确定。

本发明的化合物可口服或非肠胃给药，可制成包括片剂、丸剂、粉剂及颗粒剂用于各种给药途径。在这些固体制剂中，活性成分至少与一种惰性稀释剂相混合。按照常规操作，口服制剂也可包括初惰性稀释剂以外的其他物质，如润滑剂、助流剂及抗氧化剂。若制成胶囊、片剂及丸剂，制剂中包括缓冲剂。片剂及丸剂还可制成持续释放剂型。