[发明专利]1α－羟基脱氢表雄酮的制备方法及应用

说明书

技术领域

本发明是一种1α-羟基脱氢表雄酮的制备方法。属于甾族化合物制备方法。

背景技术

1，25-二羟基维生素D₃是维生素D₃发挥生理作用的活性形式，除具有调节体内钙磷代谢的功能外，活性维生素D₃及其衍生物还是优良的分化诱导剂和增殖抑制剂，免疫调节剂等，临床上常用来治疗骨质疏松、肾功能不全、甲状旁腺功能亢进症、干癣类皮肤增生病、癌症、糖尿病、免疫疾病等。1α-羟基脱氢表雄酮是合成活性维生素D₃类药物的关键中间体。

现有技术中的1α-羟基脱氢表雄酮通过微生物发酵方法制备，工艺复杂、生产周期长、收率低、生产成本高。

发明内容

本发明的目的在于提供一种工艺过程简单、生产周期短、产品收率高、生产成本低的1α-羟基脱氢表雄酮的制备方法。

本发明所述的1α-羟基脱氢表雄酮的制备方法，以乙二醇缩脱氢表雄酮为原料，在金属钯催化剂、烯丙基磷酸二酯配体和碱作用下，发生脱氢氧化反应，生成共轭烯酮，再经环氧化、液氨-金属还原和脱保护反应制得，包括如下步骤与化学反应：

a.脱氢氧化

以乙二醇缩脱氢表雄酮为起始原料Ⅰ，烯丙基磷酸二酯作为氧化剂配体，采用金属钯催化剂，在碱性有机溶剂介质中，25℃～250℃温度下，发生脱氢氧化反应，制得中间化合物Ⅱ；

b.环氧化

中间化合物Ⅱ在碱性有机溶剂介质中，-40℃～100℃温度下，与环氧化试剂进行环氧化反应，制得中间化合物Ⅲ；

c.液氨-金属还原

中间化合物Ⅲ，在灭火剂存在下，在有机溶剂介质中，-80℃～150℃温度下，与液氨-金属进行还原反应，制得中间化合物Ⅳ；

d.脱保护

中间化合物Ⅳ，在有醇类溶剂与水混合介质中，-40℃～150℃温度下，与脱保护试剂反应，制得产物1α-羟基脱氢表雄酮Ⅴ；

本发明中：

步骤a中所用氧化试剂为烯丙基磷酸二乙酯、烯丙基磷酸二甲酯或烯丙基磷酸二丙酯中的任意一种，钯催化剂为醋酸钯、四(三苯基磷)合钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或氯化钯中的任意一种，碱为碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、三乙胺或吡啶中的任意一种，反应溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺中的任意一种。

步骤b中所用环氧化试剂为双氧水、过氧苯甲酸、间氯过氧苯甲酸或过氧叔丁醇中的任意一种，碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钙或1，8-二氮杂环[5，4，0]十一烯-7(DBU)中的任意一种，反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、二氧六环、乙醚或叔丁基甲醚中的任意一种。

步骤c中所用液氨-金属还原试剂为Li/NH₃或Na/NH₃，反应溶剂为四氢呋喃、二氧六环、乙醚或叔丁基甲醚中的任意一种，所用熄灭剂为氯化铵、氟化铵、碳酸铵或碳酸氢铵中的任意一种。

步骤d中所用保护试剂为对甲苯磺酸、樟脑磺酸、三氟化硼乙醚、盐酸、醋酸、硝酸、硫酸或氯化汞任意一种；反应溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或丁醇任意一种。

本发明1α-羟基脱氢表雄酮，适用于作为合成活性维生素D₃类药物的原料，合成马沙骨化醇maxacalcitol、骨化三醇calcitriol、钙泊三醇calcipotriol、他卡西醇tacacitol、度骨化醇doxercalciferol药物等。

本发明1α-羟基脱氢表雄酮的制备方法具有以下有益效果：

工艺过程简单、生产周期短、产品收率高、生产成本低，而且所用原料及试剂均价廉易得，操作简单，不需柱层析等操作，适合大规模制备和生产，解决了现有技术通过微生物发酵方法制备存在的工艺复杂、生产周期长、收率低、生产成本高的问题。

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步描述。

实施例1

按照本发明制备方法制备1α-羟基脱氢表雄酮

a.脱氢氧化，制备中间化合物Ⅱ：

将烯丙基磷酸二乙酯56.5g与醋酸钯750mg用100ml二甲基甲酰胺溶解，室温搅拌30min，加入式乙二醇缩脱氢表雄酮14.5g、碳酸钠37.0g，160℃温度下，搅拌回流8h。加入10％柠檬酸后，用二氯甲烷进行提取。浓缩后用甲醇重结晶，得中间化合物Ⅱ，即17，17-乙二氧基-1，4，6-三烯-雄甾-3-酮12.1g，收率85.0％。