[发明专利]取代苯酚羟基酸酯的磷酸酯化合物、制备方法及在药物中的应用

说明书

技术领域

取代苯酚羟基酸酯的磷酸酯化合物、制备方法及在药物中的应用。该化合物可作为经静脉途径或静脉外途径给药的镇静催眠和/或麻醉药物使用。

背景技术

丙泊酚(Propofol，化学名：2，6-二异丙基苯酚)，是目前临床上广泛应用的全身麻醉诱导、维持及重症监护时的镇静药物。丙泊酚具有起效快，代谢失活快的特点，自1977首次作出临床报告以来，逐步在全世界范围内得以推广应用。由于丙泊酚在水中的溶解度仅为146mg/L，因此目前临床应用的制剂是由1％丙泊酚，10％大豆油，2.25％甘油和1.2％精制蛋黄卵磷脂等配制而成的O/W型乳剂，至今这种剂型仍在世界各国广泛应用。例如在美国，还加入0.005％依地酸二钠，作为细菌生长的抑制剂。该制剂为白色乳状液体，pH7.0稍有粘性，易于注射，在室温下稳定，对光不敏感，以氮气封装在安瓿中。但这种制剂仍然有许多缺点。例如，作为注射用的乳剂，加入的各种稳定剂及增溶剂不可避免地易引起一些过敏反应；制剂中加入的大豆油、卵磷脂等容易滋生细菌，必须在严格无菌操作下配制，而且开启后不能储存；较大的油滴可能导致栓塞；可能会引起心脏方面的毒副作用等，且此类制剂也不能克服丙泊酚易被氧化变质的缺点。这些问题都在一定程度上限制了2，6-二异丙基苯酚的使用。

解决2，6-二异丙基苯酚上述缺点的一些化学方法目前已有报道，基本是通过修饰2，6-二异丙基苯酚中的羟基而制得的一些水溶性前药，如WO200213810披露的丙泊酚磷酸酯等。但此类化合物中有些无法实现在体内快速释放出2，6-二异丙基苯酚，不能起到迅速诱导麻醉的效果。又如WO2003059255中描述的前药，其水解后会释放出可能引起副作用的甲醛分子。又如WO200213810中描述的丙泊酚琥珀酸单酯钠盐，是一种水溶性大的2，6-二异丙基苯酚衍生物，但其在水溶液中不稳定，也限制了水溶性2，6-二异丙基苯酚前体药物的开发与应用。

发明内容

鉴于上述情况，本发明将首先将提供一种取代苯酚羟基酸酯的磷酸酯化合物，在此基础上本发明将进一步提供一种该化合物的制备方法，以及该化合物在药物中的应用。

本发明所称的取代苯酚羟基酸酯的磷酸酯化合物，其结构如式(Ⅰ)所示：

式中的Y为C_1～4的直链碳链，优选的是该直链碳链Y为饱和碳链，特别是以该直链碳链Y为-CH₂-CH₂-或-CH₂-CH₂-CH₂-为最佳；M₁和M₂为相同的或各自分别为氢、碱金属离子、质子化胺或质子化氨基酸。

上述式(Ⅰ)化合物结构中的该直链碳链Y除为简单的直链碳链形式外，还可以为其碳链上至少有一个H为包括甲基、乙基、环丙基、羟基、巯基、氨基或取代氨基在内的取代基所取代的形式。

实验结果显示，上述式(Ⅰ)结构的本发明化合物是一类具有良好水溶性可以作为丙泊酚前体药物的化合物，且其水溶液稳定。配置成药学上可以接受的溶液剂型作为经静脉或静脉外途径对动物或人产生镇静催眠和/或麻醉作用的中枢抑制性药物中的应用进入体内后，在体内广泛存在的碱性磷酸酶作用下可迅速脱去磷酸根，并进一步快速分解释放出其中的取代苯酚结构(丙泊酚)而产生镇静催眠和/或麻醉效应，从而能有效克服取代苯酚结构中的羟基易被氧化、水溶性差的缺点，也增加了前药在体外的稳定性，具有在体外较稳定，进入体内能快速分解的特点。同时，该式(Ⅰ)化合物释放出来的磷酸根、羟基酸或对应的酯化产物等对于人体都没有毒性。因此，本发明该式(Ⅰ)取代苯酚羟基酸酯的磷酸酯化合物在作为经静脉或静脉外途径对动物或人产生镇静催眠和/或麻醉作用的中枢抑制性药物中应用时，可具有理想的作用和效果。

上述取代苯酚羟基酸酯的磷酸酯化合物的一种典型制备方法，可以由2，6-二异丙基苯酚(Ⅱ)为原料，按下述步骤进行：