[发明专利]一种壳聚糖温度敏感性稳定纳米胶束的制备方法

说明书

技术领域

本发明属于高分子材料和生物医学工程领域，具体涉及一种壳聚糖温度敏感性稳定纳米胶束的制备方法。

背景技术

将两亲性聚合物进行组装，可以制备纳米胶束用于药物控释载体等，然而对于一般的两亲聚合物，通过组装所得到的纳米胶束由于没有共价键的连接，难以在复杂的环境中保持形态稳定，容易发生破裂。因此保持纳米胶束在各种环境下的稳定性，是在制备以及应用聚合物胶束时必需考虑到关键问题之一。

壳聚糖是自然界储量最为丰富的天然生物高分子材料之一，具有优异的生物相容性、生物降解性以及生物活性。董常明(Feng，H.；Dong，C.M.Biomacromolecules，2006，7，3069))等通过开环聚合制备了壳聚糖-聚丙交酯两亲性接枝共聚物，并在水中组装成稳定的胶束。通过对壳聚糖的接枝改性不仅可以制备基于壳聚糖的纳米胶束，而且可以拓展壳聚糖的功能，如壳聚糖-聚丙交酯或壳聚糖-聚己内酯等共聚物具有良好的生物降解性和溶解性(Liu，L.；Chen，L.X.；Fang，Y.E.Macromol.Rapid Commun.2006，27，1988)。

聚(N-异丙基丙烯酰胺)因其侧链上同时具有亲水性的酰胺基和疏水性的异丙基，因而呈现出优异的温度敏感特性，能够对外界环境温度的细微变化做出响应，并产生相应物理结构以及化学性质变化甚至突变的高分子材料。常温下，聚(N-异丙基丙烯酰胺)能溶解于水中形成均匀的溶液，当温度升高至30-35℃之间的某一温度时，溶液发生相分离。到目前为止，聚(N-异丙基丙烯酰胺)成为研究最多的温度敏感性聚合物(Xu，F.J.；Li，J.；Yuan，S.J.；Zhang，Z.X.；Kang，E.T.；Neoh，K.G.Biomacromolecules，2008，9，331；You Y.Z.；Hong C.Y.；Wang W.P.；Lu W.Q.；Pan C.Y.Macromolecules，2004，37，9761.)。

通过原子转移自由基方法将聚(N-异丙基丙烯酰胺)作为支链连接到壳聚糖主链上，得到壳聚糖两亲性温敏功能接枝共聚物。将该共聚物溶于水中可以很容易地得到纳米胶束。壳聚糖主链作为纳米胶束的核，而聚(N-异丙基丙烯酰胺)作为纳米胶束的壳层。由于聚(N-异丙基丙烯酰胺)是通过共价键连接到作为核的壳聚糖主链上，因而所得到的胶束非常稳定，不会发生破裂。

利用壳聚糖的生物相容性、生物降解性以及生物活性，结合原子转移自由基聚合这种先进的聚合方法，在壳聚糖侧基上引入具有温度敏感性的聚(N-异丙基丙烯酰胺)链段，合成壳聚糖为主链的温度敏感性接枝共聚物，并制备稳定的纳米胶束，这将在生物医学等领域具有广泛应用。

发明内容

本发明要解决的技术问题是提供一种壳聚糖温度敏感性稳定纳米胶束的制备方法，该方法通过将温度敏感性聚合物作为支链引入到壳聚糖上，使所获得的接枝共聚物同时具有优异的生物相容性、生物降解性、温度敏感性，并将此接枝共聚物溶于水中得到具有温度敏感性的稳定纳米胶束。本发明用商品化的壳聚糖和N-异丙基丙烯酰胺单体，采用原子转移自由基聚合方法，制备一系列不同链长的聚(N-异丙基丙烯酰胺)支链的壳聚糖温度敏感性接枝聚共聚物。

为解决上述技术问题，本发明采用以下技术方案：

一种壳聚糖温度敏感性稳定纳米胶束的制备方法，包括以下步骤：

将壳聚糖加入反应釜，并分散溶解在溶剂A中，加入壳聚糖主链上端羟基或氨基摩尔数1～20倍量的缚酸剂B，在0～15℃条件下滴加壳聚糖主链上羟基及氨基摩尔数1～20倍量的含溴化合物C，滴加时间为20～70分钟，滴加结束后，调整反应温度为10～40℃，反应时间为18～72小时。将所得反应产物经抽滤除去沉淀后，滤液经去离子水沉淀，再抽滤，并将所得沉淀真空干燥后，得到溴基封端的壳聚糖大分子引发剂。将所得到的溴基封端壳聚糖大分子引发剂溶于溶剂D，并向该溶液中按照溴基封端壳聚糖大分子引发剂所含端溴基摩尔数10～500倍的量加入单体N-异丙基丙烯酰胺，同时按照溴基封端壳聚糖大分子引发剂所含端溴基摩尔数1～5倍的量加入催化剂E。在催化剂E作用下，使体系在氩气或氮气保护下反应，反应温度为20～100℃，反应时间为2～48小时。然后，将前述反应产物经去离子水透析除去催化剂E后，冷冻干燥，得到壳聚糖为主链的温度敏感性接枝共聚物，将该共聚物溶于水中，即得到本发明壳聚糖温度敏感性稳定纳米胶束。

本发明中，所述溶剂A为N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二乙基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或二甲基亚砜中的一种或几种。