[发明专利]一类新型噻唑胺类化合物及其合成

说明书

技术领域

本发明涉及一类新型噻唑胺类化合物及其合成。

背景技术

当前，全球药物市场正展现巨大商机，这一点由近期上市的抗肿瘤药的市场表现可见一斑。该领域的勃勃生机也激发了企业对抗肿瘤药的研发热情。新型细胞毒类药物、免疫疗法/疫苗和调节药物/细胞生长抑制这三大类抗肿瘤药的研发几乎涉及到了所有类型的肿瘤。2006年，全球销售前12强抗肿瘤药销售额均超过10亿美元，成为“重磅炸弹”级畅销药，其中有2个产品销售额分别突破了30亿美元，销售额逾20亿美元的产品达4个。此外，销售额在5000万美元以上的产品有7个，其他抗肿瘤药(不包括作为支持疗法的药物和用于肿瘤并发症治疗的药物)的销售额合计超过320亿美元。在该领域，分子靶向药物是个性化用药时代的开拓者。此类药物具有广泛的作用机制，涉及的恶性肿瘤分子靶点达1000多个。目前约有800个分子靶向药物处于临床或临床前研究阶段，其中处于临床研究阶段的约有403个。通过跟踪美国等发达国家药物开发方面的最近专利和前沿报道，我们发现噻唑胺衍生物是一类具有多方向生物活性的化合物，大量含有噻唑胺结构的生物活性分子被合成并生物评价。目前已有数个含有噻唑胺核心骨架的小分子化合物被美国公司和大学科研机构开发，有的已经进入临床阶段。

美国Sunesis公司开发了SN-314小分子化合物(WO2007013964)，路线如下：

研究发现SNS-314是Aurora蛋白激酶家族，包括Aurora-A、Aurora-B和Aurora-C选择性抑制剂。Aurora蛋白激酶是涉及癌细胞分裂的核心酶，在肿瘤细胞的非正常增生方面起核心作用。从有机化学角度看，SNS-314化合物是一个含有噻唑胺骨架和嘧啶类噻酚骨架的脲衍生物。

美国南加州Metabasis Therapeutics公司开发的MB07813化合物(W02006023515)，化合物MB07813是一个含有噻唑胺骨架的膦酰胺取代的呋喃衍生物。路线如下：

该化合物是果糖-1，6-二磷酸酶(Fructose-1，6-bisphosphatase，FBPase)二代抑制剂，对治疗2型糖尿病有好的作用。研究发现MB07813类化合物同样可用于治疗或预防过量糖原储存疾病、心血管疾病(包括动脉粥样硬化、心肌缺血损伤)以及代谢障碍疾病(如因高胰岛素血症和高血糖症而恶化的高胆固醇血症和高血脂)。MB07813通过阻止肝脏的代谢途径发挥作用，而这些代谢途径会导致患有II-型糖尿病的病人产生过多的葡萄糖。

最近，美国加州大学Wen-Hwa Lee教授小组开发了一类含有噻唑胺骨架的化合物INH用于抗乳腺癌疾病的研究(Cancer Research 2008，68，8393；J.Med.Chem.2009，52，1757.)。

INH类化合物直接作用于Hec1/Nek2丝分裂络合物。Hec1(Highly expressed incancer)是一个在癌细胞中高表达的致癌基因，这种基因在正常细胞中表达量相对较低。Hec1在癌细胞中调制动粒和中心体(centrosome)之间形成纺锤体(Spindle)，更为重要是Nek2激酶对Hec1的磷酸化对Hec1的丝分裂功能和癌细胞存活至关重要。INH小分子正好可以阻断Nek2对Hec1的相互作用从而使癌细胞死亡。目前，动物实验表明INH小分子可以有效地阻止动物体内肿瘤的生长，而对正常的动物没有明显的毒性。

综上所述，含有噻唑胺骨架结构的很多化合物在医药领域有着广阔的应用前景，而开发简便、高效、发散性广泛的新型噻唑胺类化合物及其合成方法是目前继续大范围研发高活性噻唑胺衍生物的关键。

发明内容：

本发明通过对4-溴甲基-2-噻唑胺类化合物进行化学转化巧妙地研发了数个含有噻唑胺骨架的合成子，从这些合成子出发可简便、高效地合成一类列新型噻唑胺类衍生物。通过初步生物活性测试研究发现，该类噻唑胺类化合物具有抑制肿瘤细胞生长繁殖的生物活性。

本发明之系列化合物主要可以从4-溴甲基-2-噻唑胺类化合物进行化学转化获得，结构通式如式(1)所示。式中R可以为叔丁氧基，苄氧基以及其它的烷基(碳原子数在1-3之间的烷基)和其它的烷氧基(碳原子数在1-3之间的烷氧基)。

化合物(1)可以在碱作用下和HP(O)(OEt)₂反应得以制备化合物(2)，也可以通过类似反应制得化合物(2)的其它衍生物(3)：