[发明专利]癌症发生或转移的诊断试剂

说明书

技术领域

本发明属于生物技术领域；更具体地，本发明涉及癌症发生或转移的诊断试剂。

背景技术

肺癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，其发病和致死率近年有明显上升趋势，由于肺癌的高转移性，绝大多数临床上确诊的肺癌患者通常已是晚期，往往出现了肿瘤转移以及扩散，手术治疗的可能性极低。因此早期发现、早期治疗至关重要。近年来，随着分子生物学、免疫学及生物化学等相关学科的飞速发展，血清中肿瘤标记物检测逐渐用于肿瘤早期诊断、评估预后及观察疗效、复发及转移等方面。与肺癌相关的肿瘤标志物的检测对肺癌的早期诊断具有重要的临床意义。

转移是目前导致癌症患者死亡的最主要原因，研究表明超过90％的癌症患者死于肿瘤的转移和扩散。癌症转移不是肿瘤细胞的独奏，而是一个涉及与肿瘤细胞和肿瘤间质包括细胞外基质(ECM)亲密互动的过程。细胞外基质的改造和重建，可以调节细胞与细胞以及细胞和胞外基质的相互作用，进而导致细胞所处的微环境改变和细胞自身行为变化，是肿瘤转移过程中的一个很重要的事件。因此参与细胞外基质重建的酶越来越受到广泛关注，它们在肺癌的发生发展过程中起着至关重要的作用，也极有可能为肺癌的转移治疗提供诊断标记和分子靶点。

赖氨酸氧化酶(LOX)是胶原纤维通过共价交联取得稳定性和发育成熟的关键酶，可以赋予细胞外基质适宜的强度和弹性，这对于维持结缔组织的韧性起到了至关重要的作用。

LOX作为一个胺基氧化酶，对胞外基质中的最重要的组分胶原蛋白和弹性蛋白进行交联，其前蛋白原(preproLOX)为48KD，在其N-端含有21个氨基酸的信号肽，经高尔基体糖基化修饰后被分泌到胞外，为50KD的前蛋白，再经过骨形态发生蛋白-1(BMP-1)的剪切产生32KD的具催化活性的酶和18KD的前肽(LOX-PP)，介导胶原和弹性蛋白的交联。此外，LOX还参与细胞运动、信号转导和基因表达调控等许多至关重要的生物学过程。

尽管以往本领域对于LOX与肿瘤相关性有一定的研究，然而前期均是针对于LOX在肿瘤中表达量的研究。例如，生物芯片分析的数据显示多种肿瘤细胞株以及人肿瘤组织包括肺癌和乳腺癌具有LOX的高表达(Kirschmann，D.A.，E.A.Seftor，et al.(2002).″A molecular role for lysyl oxidase in breast cancer invasion.″Cancer Res 62(15)：4478-83；Kirschmann，D.A.，E.A.Seftor，et al.(1999).″Differentially expressed genes associated with the metastatic phenotype in breast cancer.″Breast Cancer Res Treat 55(2)：127-36)。然而，也有研究指出在部分肿瘤如支气管肺癌、膀胱癌以及浆液性卵巢癌中LOX及其家族成员呈下调表达(Hough，C.D.，C.A.Sherman-Baust，et al.(2000).″Large-scale serial analysis of gene expression reveals genes differentially expressed in ovarian cancer.″Cancer Res 60(22)：6281-7；Woznick，A.R.，A.L.Braddock，et al.(2005).″Lysyl oxidase expression in bronchogenic carcinoma.″Am J Surg 189(3)：297-301；Wu，G.，Z.Guo，et al.(2007).″LOXL1 and LOXL4 are epigenetically silenced and can inhibit ras/extracellular signal-regulated kinase signaling pathway in human bladder cancer.″Cancer Res 67(9)：4123-9)。可见，不同肿瘤的细胞起源不同、分化程度不同而导致了LOX的差异表达。因此，对于LOX的肿瘤相关性不可一概而论，还需要针对不同的肿瘤进行有针对性地区别研究。

此外，本领域人员均了解，单单研究蛋白表达量的高低并不能代表其蛋白生物活性的高低。而目前现有技术的研究均限于蛋白的组织表达层面，依赖于组织标本或细胞系，临床应用具有一定限制；还没有针对LOX酶活性高低与肿瘤相关性进行研究。更没有针对LOX酶活性高低与肺癌及其临床分期进行相关性研究。