[发明专利]头孢呋辛钠的一步法回收制备方法

说明书

技术领域

本发明属于医药技术领域，涉及一种头孢菌素的回收制备方法，更具体而言，涉及头孢呋辛钠的一步法回收制备方法。

背景技术

头孢呋辛钠是一种半合成第二代头孢菌素，对金葡菌、链球菌、脑膜炎球菌、流感杆菌、克雷白杆菌、大肠杆菌、奇异变形杆菌、沙门菌、志贺菌等有高度抗菌作用。本品可对抗β-内酰胺酶，对耐青霉素的金葡菌有效。临床主要用于敏感菌所致的呼吸道感染、肾盂肾炎、尿路感染及骨、关节、耳鼻咽喉、软组织等的感染。本品在脑膜炎症时有足量进入脑脊液中，对脑膜炎球菌所致的脑膜炎疗效显著。对革兰阳性菌(包括耐青霉素金葡萄)的活性与第一代头孢相仿；对革兰阴性菌的作用较第一代头孢强。

头孢呋辛钠的化学名称为(6R，7R)-7-[2-呋喃基(甲氧亚氨基)乙酰氨基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠，分子式为C₁₆H₁₅N₄NaO₈S，分子量为446.36。其化学结构式以下式I表示：

头孢呋辛钠一直存在稳定性差的问题，主要体现在产品颜色变化较快。在头孢呋辛钠工业化生产中，由于工艺或生产环境的影响，生产中有时会出现不合格产品，加上头孢呋辛钠稳定性差，在商业流通领域中头孢呋辛钠存储过程中，产品颜色逐渐上升至不合格。由于生产过程或储存过程中出现的不合格头孢呋辛钠需要进行回收，而头孢呋辛钠的回收是一个难点问题。

一般头孢呋辛钠有两种回收方式，方法一是采用将不合格的头孢呋辛钠溶解于水，在加入适量的酸将其转化为头孢呋辛酸，过滤烘干后，再用适宜的头孢呋辛钠制备工艺制备头孢呋辛钠；方法二采用头孢呋辛钠溶解于水中，用活性碳脱色后，加入一定的有机溶剂析出头孢呋辛钠。

这两种方法的共同缺陷是：

1.在方法一中，采用两步法回收头孢呋辛钠，头孢呋辛钠转化成头孢呋辛酸后，往往需要烘干后使用。如果不烘干，一是不适宜存放，头孢呋辛酸湿品颜色变化很快；二是不适宜投料使用，因为头孢呋辛酸湿品中含有大量的水，给制备头孢呋辛钠的体系中带入大量的水，影响头孢呋辛钠的制备。所以头孢呋辛酸湿品一般需要进行烘干处理，而烘干处理过程中时间长，一般100公斤投料的头孢呋辛酸需要30～50度条件下进行长达5～10个小时烘干，这样在烘干过程中，头孢呋辛酸处于高温高湿的状态，会导致头孢呋辛酸颜色和杂质都上升，回收的头孢呋辛钠质量不佳。

2.方法二看似简单，也没有方法一中加入酸性物质和头孢呋辛酸烘干过程，但不合格的头孢呋辛钠在水和有机溶剂中重结晶往往析出的头孢呋辛钠颗粒细，而且杂质不容易去除，产品不容易烘干，产品质量和收率都不如人意。

3.方法一和方法二都使用较大量的水进行不合格头孢呋辛钠的溶解，而在水中，头孢呋辛钠的颜色变化特别快，如在《中国药典》2005版中，头孢呋辛钠的颜色需要在0.05mol/L乙二胺四醋酸二钠溶液中溶解测量，而如头孢曲松钠、头孢哌酮钠等头孢菌素测量颜色都是用水溶解测量的。说明头孢呋辛钠在水中颜色变化很快，快到测量颜色这短短的几分钟就能观察到头孢呋辛钠水溶液颜色的逐渐加深。而上述两个回收的方法都要使用大量的水进行头孢呋辛钠的溶解，所以回收的头孢呋辛钠的质量往往不好。如果工业化生产中溶解的时间拖长，甚至出现回收后的头孢呋辛钠比原头孢呋辛钠的颜色还深的现象。

为了克服上述缺点，为此需寻找更适合于工业化生产的头孢呋辛钠回收制备方法。

发明内容

本发明的目的是提供一种更适合工业化生产、工艺简单、产品纯度高且收率高的回收头孢呋辛钠的新方法。

为实施本发明的目的，采用的技术方案如下：

将头孢呋辛钠分散于含水或不含水的醇与酮的混合溶剂中，在0～50℃温度下加入盐酸或硫酸，反应0.5～3小时，头孢呋辛钠逐渐转化成头孢呋辛酸而溶解于反应体系中，同时生成的副产物氯化钠或硫酸钠不溶于反应体系中；而后加入活性碳脱色，过滤，滤除副产物和活性碳，得到头孢呋辛酸溶液；所得到的头孢呋辛酸溶液与乳酸钠或异辛酸钠的含水或不含水的有机溶剂的溶液混合，而使头孢呋辛钠晶体析出。

在本发明的头孢呋辛钠的一步法回收制备方法中，

原料投料比以克分子计，头孢呋辛钠与酸之比为1∶0.8～1.7，优选为1∶0.9～1.3，且最优选为1∶1.0～1.2；

头孢呋辛钠与活性碳的重量比为1∶0.01～0.2，优选为1∶0.03～0.15，且最优选为1∶0.05～0.1；