[发明专利]一种坦度螺酮及其类似物的制备方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种坦度螺酮及其类似物的制备方法，尤其涉及一种枸椽酸坦度螺酮的制备方法。

背景技术

焦虑是最常见的情感反应，也是各类神经症的中心症状。随着社会的发展和生活节奏加快，人们对抗焦虑药物的需求日益增加。第1代抗焦虑的代表药物甲丙氨酯(meprobamate)，由于其耐药性差和严重的戒断症状，被第2代抗焦虑药物苯二氮卓类(benzodizepines，BDZ)所取代，为目前常用的抗焦虑药[1]。但是BDZ也有严重缺点，它可能引起精神运动功能障碍、记忆的辨别功能障碍、心理性和躯体性依赖等问题。为了克服BDZ的缺点，现已推出第3代抗焦虑药物，这类药物主要是选择性作用于大脑边缘系统的5-羟色胺1A(5-HT1A)受体，为5-HT受体的激动剂，也被称为5-HT能抗焦虑药。枸橼酸坦度螺酮作用于5-HT受体，在脑内与5-HT1A受体选择性结合，主要作用部位集中在情感中枢的海马、杏仁核等大脑边缘系统以及投射5-HT能神经的中缝核。药物通过激动5-HT1A自身受体，调节从中缝核投射至海马的5-HT，抑制行动抑制系统的5-HT效应，发挥抗焦虑作用。

其作用机制为可选择性作用于脑内5-羟色胺受体亚型之一的5-HT1A受体，从而发挥抗焦虑作用和改善心身疾病模型的症状。本药抗抑郁作用的主要机制与5-羟色胺能神经突触后膜的5-HT2受体密度下调有关。肌松弛作用，麻醉增强作用，自发运动抑制作用，共济运动抑制作用，抗痉挛作用在临床应用中，基本无步态蹒跚，无与过度镇静有关的肌松弛作用(小鼠，大鼠)，无麻醉增强作用(小鼠)，无自发运动抑制作用(小鼠)，无共济运动抑制作用(小鼠，大鼠)，并且基本无抗痉挛作用(小鼠)。

枸橼酸坦度螺酮是由日本住友制药株式会社研制成功。于1996年在日本首先获准上市，英文名：Tandospirone Citrate

化学名：(3aα，4β，7β，7aα)-六氢-2-[4[4-(2-嘧啶基)-1-(哌嗪基)-丁基]-4，7-亚甲基-1H-异吲哚-1，3(2H)-二酮枸椽酸盐。

其结构式为：

US4507303：报道了一种坦度螺酮的制备方法，它是用原冰片烷和1-(4-氨基丁基)-4-(2-嘧啶基)哌嗪在吡啶条件下缩合得到的。该方法其原料来源困难；后处理较复杂，需要过柱，不能用于大规模生产。

文献[Chem.pha rm.bull.39(9)2288-2300(1991)]：报道了一种坦度螺酮的制备方法，是以NA酸酐为原料，先经高温转位，再还原，氨化得到外-顺-双环[2，2，1]庚烷-2，3-双甲酰亚胺，它和1，4-二溴丁烷缩合，再和嘧啶基哌嗪发生缩合反应，最后与枸椽酸成盐。该方法反应路线较长，收率较低，后处理复杂。

上述方法与本发明相比，一是对反应设备要求较高，需要高温反应，二是部份工艺后处理复杂，需要过柱，不利于大规模生产。三是中间体纯化困难，所得产品质量差，难以达到药用要求。

发明内容

本发明的目的在于提供一条新的坦度螺酮及其类似物的制备方法：即将NA酸酐在光照下发生转位，再与1-(4-氨基丁基)-4-(2-嘧啶基)哌嗪缩合，将缩合物在Pd/C下还原得到坦度螺酮，最后与酸成坦度螺酮的盐：反应路线如下：

现有资料报道，NA酸酐的转位条件是经高温转位，它的不足是反应温度较高，达190℃，对设备要求较高，而且一次转位率较低，不到20％，本发明NA酸酐的转位条件是光照，它的好处在于不需要高温，而且一次转位率高，达90％以上。

本发明转位产物与1-(4-氨基丁基)-4-(2-嘧啶基)哌嗪缩合反应，其转位产物与1-(4-氨基丁基)-4-(2-嘧啶基)哌嗪投料重量配比为1∶1.0～3.0，其反应溶剂选自DMF、甲苯、二甲苯、正丁醇等；缩合反应中的缚酸剂是无机碱或有机碱；所述无机碱为碳酸钠或碳酸钾；所述有机碱为甲醇钠或叔丁醇钾；缩合反应中的反应温度为100～150℃，进一步的优选反应温度110～130℃。

本发明所得的缩合产物是在Pd/C下还原得到坦度螺酮，其反应条件是还原的溶剂为各种醇、各种酯、氯仿、二氯甲烷等；其反应压力可以是0.2～5atm。进一步的优选条件是：其反应溶剂是乙酸乙酯，甲醇，乙醇；反应压力可以是0.5～2atm。

本发明坦度螺酮与枸椽酸、盐酸、硫酸、酒石酸或氨基酸等生成坦度螺酮的盐。成盐的条件是：其溶剂选自水、醇、酯、氯仿、二氯甲烷；进一步的优选条件选自水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙酸丁酯等。