[发明专利]新型一氧化氮供体型噻吩并吡啶衍生物、其制备方法和用途有效

专利信息
申请号: 201010212471.0 申请日: 2010-06-29
公开(公告)号: CN101863900A 公开(公告)日: 2010-10-20
发明(设计)人: 刘颖;陈继方;刘登科;刘默;刘冰妮;杨传伟;白玫;王景阳 申请(专利权)人: 天津药物研究院
主分类号: C07D495/04 分类号: C07D495/04;A61K31/4365;A61P9/12
代理公司: 暂无信息 代理人: 暂无信息
地址: 300193 *** 国省代码: 天津;12
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摘要:
搜索关键词: 新型 一氧化氮 体型 噻吩 吡啶 衍生物 制备 方法 用途
【权利要求书】:

1.具有式I结构的化合物或其药学上可接受的盐:

其中:

R1,R2,R3同时或分别为:氢,卤素,C1-C4烷基,C1-C4烷氧基,硝基;

R4为C1-C6直链或支链烷基。

2.如权利要求1所述的通式I化合物,代表化合物如下:

I-1 2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸(2-硝氧基乙醇)酯;

I-2 2-(2-氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸(3-硝氧基丙醇)酯;

I-3 2-苯基-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸(2-硝氧基乙醇)酯;

I-4 2-(3-甲基苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸(2-硝氧基乙醇)酯;

I-5 2-(3-硝基苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸(2-硝氧基乙醇)酯;

I-6 2-(4-氟苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸(2-硝氧基乙醇)酯;

I-7 2-(2,3-二氯苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸(2-硝氧基乙醇)酯;

I-8 2-(3,4,5-三甲氧基苯基)-2-(4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶-5(4H)-基)乙酸(2-硝氧基乙醇)酯。

3.如权利要求1所述化合物,其药学上可接受的盐指:化合物与无机酸、有机酸成盐。

4.如权利要求3中所述的式I化合物药学上可接受的盐,优选:盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、富马酸盐、牛磺酸盐、葡萄糖酸盐、氨基酸盐。

5.权利要求1中式I化合物的制备方法,其特征在于:

具体可以通过两种方法制备:

①α-溴代取代苯基苯乙酸(1)与卤素取代烷基醇(2)以甲苯为溶剂,以对甲苯磺酸为催化剂,加热回流制得酯类中间体(3)。(3)再与4,5,6,7-四氢噻吩并[3,2-c]吡啶(4)在三乙胺、吡啶、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠或氢氧化钾等缚酸剂存在下,以二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈或甲苯为溶剂,15~100℃反应制得关键中间体(5)。然后将(5)溶于乙腈,室温下滴加硝酸银和乙腈的混合液,搅拌反应可得式I化合物;

②(6)与(2)在DCC和DMAP存在下,以二氯甲烷或三氯甲烷为溶剂,-5~25℃反应制得关键中间体(5)。然后将(5)溶于乙腈,室温下滴加硝酸银和乙腈的混合液,搅拌反应可得式I化合物。

其中X为溴或氯。

6.一种抗高血压的药物组合物,它包含治疗有效量的式I化合物或其盐及一种或多种药用载体、赋形剂或稀释剂。

7.权利要求1~4中式I化合物及其盐在用于制备抗高血压药物方面的应用。

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