[发明专利]制备5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类的方法无效

专利信息
申请号: 201010212502.2 申请日: 2010-06-29
公开(公告)号: CN102311400A 公开(公告)日: 2012-01-11
发明(设计)人: 施凯翔;林惠英;谢幼容;刘清维 申请(专利权)人: 翔真生物科技股份有限公司
主分类号: C07D263/20 分类号: C07D263/20;C07D413/10;C07D413/14
代理公司: 上海宏威知识产权代理有限公司 31250 代理人: 金利琴
地址: 中国台湾台北市*** 国省代码: 中国台湾;71
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摘要:
搜索关键词: 制备 甲基 芳基 恶唑烷 酮类 方法
【说明书】:

技术领域

发明涉及一种制备5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类(5(S)-Aminomethyl-3-Aryl-2-Oxazolidinone)的方法。

背景技术

5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类(5(S)-Aminomethyl-3-Aryl-2-Oxazolidinones)(A)衍生物已成功应用于抗感染药物及心血管药物抗凝血剂方面,特别是已上市抗感染药利奈唑烷(Linezoid)及口服用凝血剂利伐沙班(Rivaroxaban)等。

有关此类5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类(A)的合成方法

主要以5-羟甲基取代恶唑烷酮类(5-hydroxymethyl substitutedoxazolidinone s)转换成5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类(A)如WO2007/064818;WO95/07271;US5688792(1997);J.Med.chem.39,673(1996)等,均利用n-BuLi在-78℃下进行反应,不适合应用于工业界生产,而WO01/47919A1在反应操作上及成本考量上亦有些缺点须改进。

另外在制备高光学纯度的5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类(A)将取决于左旋环氧丙基邻苯二甲酰亚胺((S)-glycidylphthalimide)(I)的制备方法,

因此高光学纯度左旋环氧丙基邻苯二甲酰亚胺(I)成为制备高光学纯度5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类(A)的重要关键步骤。有关化合物左旋环氧丙基邻苯二甲酰亚胺(I)的制备方法已揭示于2004年EP1403267A1,此方法则是利用邻苯二甲酰亚胺钾(potassium phthalimide)/(PhCH2)Me3NCl/外消旋的环氧氯丙烷(racemic epichlorohydrin)或右旋环氧氯丙烷((R)-epichlorohydrin)或左旋环氧氯丙烷((S)-epichlorohydrin)在溶剂中反应可制得外消旋式左旋环氧丙基邻苯二甲酰亚胺(I)或具(R)或(S)光旋活性的左旋环氧丙基邻苯二甲酰亚胺(I),此法缺点在于反应时间太长(至少需要一天以上)且温度不适宜过高,否则将影响到光学纯度。基于以上文献的分析,我们已开发出更具竞争性制备左旋环氧丙基邻苯二甲酰亚胺(I)的方法。

高光学纯度的左旋环氧丙基邻苯二甲酰亚胺(I)与芳香胺基行缩合反应可得右旋型式((R)-form)的中间体(II),

最后经由乙酸肼(H2NNH2)或甲胺(CH3NH2)进行胺解反应可制得5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类(A),有关此类右旋型式的中间体(II)的合成方法相关文献已揭示于US6107519(2000)图(I)及图(J);WO2006/008754A1;US2006/0247435A1;WO2005/099353A2及WO01/47919A1.基于以上分析,本发明可发展出一符合工业界生产5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类(A)衍生物的制程。

发明内容

本发明提出一种制备高光学纯度5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类(5(S)-Aminomethyl-3-Aryl-2-Oxazolidinones)(A)的方法,制法如下所示:

以左旋环氧氯丙烷((S)-Epichlorohydrin)为起始原料,由邻苯二甲酰亚胺钾(potassium phthalimide)在相转移催化剂存在下可制得高光学纯度化合物左旋环氧丙基邻苯二甲酰亚胺((S)-Glycidylphthalimide)(I),然后与芳香胺基行缩合反应可得右旋型式中间体(II),利用碳酸烷酯物质(R2CO3)行合环反应可得左旋型式中间体(III),最后加40%甲胺(CH3NH2)进行胺解反应可得到所预期产物5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类(A),所得到高光学纯度的5-左旋-氨甲基-3-芳基-2-恶唑烷酮类(A),经由酰化反应可制得医药产品利奈唑烷(Linezoid)或利伐沙班(Rivaroxaban)等。

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