[发明专利]S（+）托哌酮的制备方法及其医药用途

说明书

技术领域

本发明为单一S(+)托哌酮的制备方法及其医药用途，属于医药技术领域。 

背景技术

盐酸托哌酮具有血管扩张作用及中枢性肌肉松弛作用。可直接扩张血管平滑肌和抑制多突触反射，能降低骨骼肌张力，缓解因脑、脊髓受损而出现的肌肉强直、阵挛等。适用于治疗缺血性血管病，如动脉硬化、血管内膜炎等；还适用于中风后遗症、脑性麻痹症、脊髓末梢神经疾患等。对各种脑血管疾病引起的头痛、眩晕、失眠、肢体发麻、记忆力减退、耳鸣等症状有一定疗效 

其结构如下： 

托哌酮具有手性碳，所以它具有S(+)和R(-)两种光学异构体，这两种对映体具有不同生物活性。实验证明：托哌酮的S(+)异构体具有很强的中枢性肌肉松弛作用，而R(-)异构体具有较强的松弛支气管及外周血管的作用。目前市场上销售的托哌酮类药物，其活性成分为托哌酮的消旋体，即S(+)和R(-)两种光学异构体得1∶1混合物，口服一次50～100mg，一日3次。通过分析，如果以单一的S(+)托哌酮作为肌肉松弛剂应用，可以在降低药物使用量的情况下，与其托哌酮的消旋体达到相同的治疗效果，降低的不良反应的发生率，但目前并未有此单一异构体的相关研究。 

发明内容

本发明提供S-托哌酮及其各种在药学上可接受的盐，所述盐选自盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、甲磺酸、対甲苯磺酸、乙酸、丙酸、丙二酸、草酸、葡萄糖酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、丙酮酸、羟基丁酸、己二酸、水杨酸、邻苯二甲酸、扁桃酸和苯甲酸。 

本发明还提供S-托哌酮及其各种在药学上可接受的盐的制备方法，可以通过色谱分离、拆分等方法制备而得。拆分试剂包括(2R，3R)-二苯甲酰酒石酸、(2R，3R)-二对甲基苯甲酰酒石酸、d-(+)-乙酰氨基苯乙酸等。 

具体实施方式

通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的发明并不限于下面的实施例，这些实施例不以任何方式限制本发明的范围。本领域的技术人员在权利要求的范围内所作出的某些改变和调整也应认为属于本发明的范围。 

实施例1  托哌酮光学纯度的测定 

    色谱柱：CHIROBIOTIC V2，25cm x 4.6mm 

    波长：230nm 

    流速：1ml/min 

    样品浓度：1mg/ml甲醇 

    进样量：5μl 

    柱温：25℃ 

实施例2  S-托哌酮碱的制备 

将dl-盐酸托哌酮70.46g与10％NaOH水溶液混合搅拌均匀，加入250ml乙醚搅拌30min，分液，用500ml水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩得到无色油状物托哌酮。 

将外消旋的托哌酮和光学纯的d-(+)-乙酰氨基苯乙酸48.30g(摩尔配比1∶1)，溶于1200ml丙酮中，然后于0℃下放置12h，过滤，得到的固体为d-托哌酮乙酰氨基苯乙酸盐46.6g，熔点115-116.5℃。丙酮重结晶一次，得固体30.5g。 

将上述所得d-托哌酮乙酰氨基苯乙酸盐20g，溶于150ml水中，用5％NaOH水溶液调节PH为碱性，100ml乙酸乙酯提取二次，合并有机相，水洗，干燥，过滤浓缩得无色油状物11.2g。HPLC测定结果显示ee值为99.2％。 

实施例3  S-托哌酮盐酸盐的制备 

在反应瓶中加入S-托哌酮碱10.0g和60ml丙酮，溶解，冰水浴冷却，搅拌， 滴加4ml盐酸，大量固体析出。过滤，适量丙酮洗涤，50℃减压干燥，得白色固体8.5g。 

实施例4  S-托哌酮柠檬酸盐的制备 

在反应瓶中加入柠檬酸9.6g、S-托哌酮碱12.0g、70ml异丙醇，加热回流溶解，室温静置充分析晶。过滤，适量异丙醇洗涤，50℃减压干燥，得白色固体15.6g。熔点125℃。 

实施例5  盐酸S-托哌酮片 

处方： 

制备方法： 

将盐酸S-托哌酮过80目筛，备用；将微晶纤维素、交联聚维酮、胶态二氧化硅、预胶化淀粉、硬脂酸镁其中，充分混合均匀，粉末直接压片，即得。 

实施例6：盐酸S-托哌酮胶囊剂 

处方： 

制备方法： 

将盐酸S-托哌酮过80目筛，备用。取淀粉置60度烘箱中烘烤6个小时， 与右旋托哌酮混合均匀，灌装2号胶囊，即得。