[发明专利]葵异戊二烯醇的一种制备方法

说明书

技术领域

本发明公开葵异戊二烯醇的一种制备方法，特别是涉及合成辅酶Q₁₀的重要原料的葵异戊二烯醇的制备方法，生物制药领域。

背景技术

葵异戊二烯醇(E，E，E，E，E，E，E，E，E，E)-3，7，11，15，19，23，27，31，35，39-十甲基-2，6，10，14，18，22，26，30，34，38四十碳十烯-1-醇是一种直链二萜类化合物，其分子结构式为：

葵异戊二烯醇是合成辅酶Q₁₀的重要原料，天然植物中含此种物质甚少，少量植物中含有但含量较低，难于形成工业化原料。

合成葵异戊二烯醇的研究成为化学工作者主要研究课题，其研究状况主要有：(一)以茄尼醇为起始原料，经卤代、乙酰乙酸乙酯加成反应制成茄尼基酮，茄尼基酮用乙炔钠或溴乙烯基镁加成，先合成异葵异戊二烯醇(叔醇)经三溴化磷反应、水解而得葵异戊二烯醇，已知合成路线有两种：

a、R.Ruegg等(Helv.Chim.Acta2616-2621)(1959)合成路线：

上述两条合成路线均是以茄尼醇为起始原料制成茄尼基酮，经过乙炔钠或溴乙烯基镁格氏加成路线得到异葵异戊二烯醇(叔醇)，然后经PBr₃溴代、水解得到目的产物，产物为顺反异构的混合物，虽反式结构占主导地位但顺式结构较高，对辅酶Q₁₀合成、分离、提纯带来难度，直接影响收率，使辅酶Q₁₀成本居高，无法市场竞争。

(二)王超杰、陈丙志等(精细化工9：549-551(2000))合成路线是以茄尼醇为原料，经溴化，苯亚磺酸反应得到茄尼基砜再与3-甲基-4-溴-2-丁烯-1-醇乙酸酯反应，经脱砜处理得到目的物，其反应式如下：

此路线反应步骤简捷，能保护产物的立体构形，各步均有较好收率，但3-甲基-4-溴-2-丁烯-1-醇乙酸酯来源困难，且还原剂Na/Hg脱砜，汞残毒性，对药品生产十分不利，不利于工业化生产。

(三)唐飞宇等人(ZL200310109175.8)合成路线，其反应方程式如下：

此路线与王超杰、陈丙志等所研究的路线相似均是以茄尼醇为原料，经合成得到茄尼基砜。所不同的是不用3-甲基-4-溴-2-丁烯-1-醇乙酸酯短链作为中间体而采用3-甲基-4-氯-2-丁烯-1-醇乙酸酯缩合制得5-砜基葵异戊二烯醇，再经脱砜得到相同的目的物，所使用的短链后者比前者来源稳定，有一定的工业价值。在脱砜试剂选择上，后者为锂-甲胺还原剂，脱砜温度为-78℃～-60℃，前者Na/Hg还原。唐飞宇等人路线虽有许多可取之处，但此路线所使用的脱砜锂-甲胺溶剂，-70℃左右的脱砜条件，在工业化生产中较为困难，且脱砜过程目的产物的异构现象难于控制，在辅酶Q10合成中也带来分离、纯化、结晶困难，影响收率，成本依然居高。

发明内容

本发明的目的是对前人提出的合成葵异戊二烯醇的方法改进，发明葵异戊二烯醇的一种制备方法，本发明是其使用关键中间体、溶剂、还原剂、反应条件具有其特征，其优点是反应步骤短、条件温和、原料易得、收率高、成本低、利于工业化生产。

葵异戊二烯醇的一种制备方法，其特征在于具体步骤如下：

(1)、反应溶剂中，以氢化钠、乙醇钠、叔丁醇钾其中之一作碱性试剂，在25～61℃条件下，加入乙酰氧基乙基磷酸二乙酯或三乙基磷酸酯与茄尼基酮在碱性催化剂下回流反应，经洗涤、萃取、干燥、浓缩制得乙酸葵异戊二烯酯或葵异戊二烯乙酸酯；

(2)将上述反应所得乙酸葵异戊二烯酯溶于甲苯或四氢呋喃中，在常温下加入10％NaOH醇溶液水解，经萃取、洗涤、干燥、浓缩得目标产物葵异戊二烯醇。或将葵异戊二烯乙酸酯溶于甲苯或四氢呋喃中蒸出一部分溶剂，降温至-20～0℃，一次或分次加入氢化铝锂/三氯化铝还原，经水解、萃取、干燥、浓缩制得目标产物葵异戊二烯醇。

其反应方程式如下：

所述的反应溶剂为醚类、烷烃类或芳香烃类，其中醚类反应溶剂为乙醚、异丙醚、四氢呋喃、二氧六环或N.N.二甲基甲酰胺；烷烃类反应溶剂为己烷、辛烷或石油醚；芳香烃溶剂为苯、甲苯或二甲苯。

所述的乙酰氧基乙基磷酸二乙酯或三乙基磷酸酯与茄尼基丙酮的摩尔比为1.79-2.36∶1。

所述的乙酸葵异戊二烯酯水解在常温下进行，所述的葵异戊二烯酸乙酯还原温度在-20-0℃。