[发明专利]含有磷酸二酯酶4抑制剂和糖皮质激素的治疗皮肤病的复方药物

说明书

技术领域：

本发明涉及一种含有磷酸二酯酶4抑制剂和糖皮质激素的复方组合物，该组合物通过透皮吸收治疗皮肤炎症，如湿疹、日光疹等。

背景技术：

皮肤炎症如湿疹(eczema)、变应性皮炎(allergic dermatitis)、特应性皮炎(atopic dermatitis)荨麻疹(Urticaria)等都是由某种变应原引起变态反应而造成皮肤炎症。

环磷酸腺苷(cAMP)和环磷酸鸟苷(cGMP)是细胞内的第二信使，它们在视觉、嗅觉、代谢、肌肉收缩、记忆、免疫反应、神经传递、胞吐作用、细胞生长和分化等生理过程中起重要作用。磷酸二酯酶(Phosphodiesterase，PDE)是环核苷酸的唯一细胞内分解途径，磷酸二酯酶(PDE)抑制剂通过阻碍环核苷酸的分解调节一系列生物功能。PDE共包括11个大家族(PDE 1～11)，多数PDE成员包含多个基因(亚型)，人类至少有44种PDE，具有不同的cAMP/cGMP特异性。PDE抑制剂因PDE酶种类、分布及选择性的不同等诸多原因，呈现明显不同的临床作用。不同PDE酶调节特殊的细胞功能，PDE的超家族性以及与cAMP、cGMP或其他生物活性物质的相互作用和调节构成PDE酶抑制剂作用的复杂性和艰巨性。选择性PDE抑制剂可针对不同的PDE，产生不同的治疗效果。新的PDE酶出现及PDE新功能的发现，将使高效的特异性的PDE抑制剂在心血管疾病、免疫性疾病、阴茎勃起功能障碍、糖尿病等的治疗上具有更大的开发价值。目前，已开发出具有强心、血管舒张、平滑肌舒张、抗哮喘、抗抑郁等作用的多种药物。例如PDE5抑制剂西地那非等主要治疗阴茎勃起功能障碍。而PDE4在炎症和免疫调节细胞中起特别重要的作用。PDE4主要存于在炎症细胞中，通过与其他蛋白如抑制蛋白、A激酶锚定蛋白及活化的C激酶1受体等相互作用，使cAMP浓度区域化，选择性地调节各种细胞功能。PDE4抑制剂可以用于治疗由炎症引起的疾病，如哮喘、慢性阻塞性肺疾病等，以及由潜在炎症引起神经元受损造成的中枢神经系统疾病，如阿尔兹海默病。但作为治疗

糖皮质激素有快速、强大而非特异性的抗炎作用。对各种炎症均有效。在炎症初期，GCS抑制毛细血管扩张，减轻渗出和水肿，又抑制白血细胞的浸润和吞噬，而减轻炎症症状。在炎症后期，抑制毛细血管和纤维母细胞的增生，延缓肉芽组织的生成。而减轻疤痕和粘连等炎症后遗症。所以，作为治疗皮肤炎症的药物糖皮质激素广泛被使用。

而PDE4抑制剂和糖皮质激素复方使用未见报道。

发明内容：

通过试验，我们惊奇的发现，磷酸二酯酶4抑制剂和糖皮质激素制成复方的药物组合物，比这两类化合物疗效的简单叠加，具有更好的疗效。更令人惊奇的是糖皮质激素低于有效剂量时磷酸二酯酶4也能产生明显的抗炎作用，产生这种作用的原因可能是糖皮质激素与磷酸二酯酶4抑制剂之间产生了“允许作用(permissive action)”。

一种皮肤药物组合物，由作为活性成分的糖皮质激素、磷酸二酯酶4抑制剂及一种或几种皮肤药用辅料共同组成。

上述的皮肤药物组合物，其特征是磷酸二酯酶4抑制剂为罗氟司特、西洛司特、CP 80633、CGH 2466、RS 25344、YM 976及其盐中的一种，优选CGH 2466、RS 25344及其盐中的一种。

罗氟司特(Roflumilast)，CAS，162401-32-3；

西洛司特(Cilomilast)，CAS，153259-65-5；

CP 80633，CAS，135637-46-6；

CGH 2466，CAS，252198-68-8；

RS 25344，CAS，152814-89-6；

YM 976，CAS，191219-80-4。