[发明专利]抗HIV感染的多肽、组合物以及用途

说明书

本发明属于生物医药领域，涉及一种抗HIV感染的多肽，具体地，涉及式IY₁‑IX_b1ELX_e1BB‑SX_b2ELX_e2BB‑IX_b3EX_d3X_e3BB‑X_a4X_b4EX_d4X_e4BB‑Y₂式I所示的多肽、其衍生物、其立体异构体、或其无生理毒性的盐。本发明还涉及含有上述的式I多肽、其衍生物、其立体异构体、或其无生理毒性的盐的药物组合物，以及式I多肽、其衍生物、其立体异构体、或其无生理毒性的盐在治疗或预防HIV感染所致相关疾病尤其是获得性免疫缺陷综合征(艾滋病)的用途。

技术领域

本发明属于生物医药领域，涉及一种抗HIV感染的多肽，具体地，涉及式I所示的多肽、其衍生物、其立体异构体、或其无生理毒性的盐。本发明还涉及含有上述的式I多肽、其衍生物、其立体异构体、或其无生理毒性的盐的药物组合物，以及式I多肽、其衍生物、其立体异构体、或其无生理毒性的盐在治疗或预防HIV感染所致相关疾病尤其是获得性免疫缺陷综合征(AIDS，即艾滋病)的用途。

Y₁-IX_b1ELX_e1BB-SX_b2ELX_e2BB-IX_b3EX_d3X_e3BB-X_a4X_b4EX_d4X_e4BB-Y₂ 式I。

背景技术

艾滋病目前在世界范围内流行，给人类健康带来严重威胁。人免疫缺陷病毒I型(HIV-1)是造成AIDS感染的主要病原体。由于传统的逆转录酶抑制剂及蛋白酶抑制剂耐药性问题日益突出，使得开发作用于HIV-1生命周期新靶点药物成为共识。HIV融合抑制剂(HIVfusion inhibitors)是干扰病毒进入靶细胞的新一类抗HIV药物，与传统的酶抑制剂不同，它作用于细胞外，在感染的初始环节切断病毒的传播，这对于预防及控制HIV-1感染具有特殊意义，因而成为新机制抗HIV药物研究的热点。

HIV融合抑制剂HIV-1融合蛋白gp41为作用靶标，Gp41是介导HIV-1与靶细胞膜融合的功能蛋白质。HIV融合抑制剂通过抑制gp41促进膜融合的核心六聚体结构(6-HB)的形成，从而抑制病毒进入靶细胞。T-20是第一个也是目前唯一上市的HIV-1融合抑制剂，它是衍生于HIV-1 gp41 HR2功能区的天然序列36肽(称为C肽)，于2003年被FDA批准。T20能够与gp41结合，从而竞争性抑制gp41介导融合的功能性核心结构形成，阻断HIV-1与靶细胞膜的融合过程，抑制病毒感染靶细胞。

尽管T-20的发现开辟了利用肽类药物控制HIV的新领域，但由于其本身存在的一些缺陷和不足，限制了T20的广泛应用。首先是耐药性，由于T20完全衍生于gp41天然序列，对靶标突变的敏感性高，靶标序列单个氨基酸残基突变即会导致T20活性降低10倍，两个残基突变则会使其活性降低100倍。因此，T20的天然序列虽然最大限度地保持了天然配基的结构，但亦由于靶标HIV-1gp41序列的高突变性而导致病毒容易对T20产生耐药性。其次，T20易被蛋白酶降解，体内生物利用度低。因此，如何克服耐药性以及提高酶解稳定性，是新一代HIV融合抑制剂研究的主要方向。

目前的HIV-1肽类融合抑制剂，主要是基于活性天然配基序列的优化及改造。如第一代融合抑制剂T-20，C34等是直接衍生于gp41HR2的天然序列；第二代T1249、西夫韦肽、T1144等则是在天然序列的基础上，对其中非保守氨基酸残基进行删除替换而得到的。基于天然配基序列的设计有其合理性及可行性，但由于天然起源序列对耐药性突变的高敏感性，这种设计具有一定局限性。