[发明专利]2,6-二甲基苯氧乙酸的合成方法

说明书

技术领域

本发明涉及一种改进的合成方法，具体是指2，6-二甲基苯氧乙酸的合成方法。 

背景技术

2，6-二甲基苯氧乙酸是抗艾滋病药物洛匹那韦的一个非常重要的中间体，其结构式如下： 

专利EP0876353A1中介绍了两种2，6-二甲基苯氧乙酸的合成方法： 

1)由2，6-二甲基苯酚和氯乙酸通过成醚反应而成，具体操作步骤如下： 

在三口烧瓶中加入2，6-二甲基苯酚102.8g(0.842mol)、氯乙酸159.6g(1.68mol)和水1000ml，搅拌溶解。缓慢加入氢氧化钠水溶液500ml，然后加热回流。两小时后加入氯乙酸79.4g(0.84mol)及氢氧化钠溶液200ml。19小时后，加入氯乙酸39.8g(0.42mol)及氢氧化钠溶液100ml，继续回流，直到2，6-二甲基苯酚消耗完。冰水浴冷却反应瓶，然后用盐酸调节pH值到1，可观察到沉淀产生，搅拌1小时然后过滤。所得固体物质溶于热水中，然后冷却结晶得到白色固体产物。如上所述，该发明中2，6-二甲基苯酚分散在溶液中，与氯乙酸发生反应难度较大，因此，此方法需要持续不断的补充氯乙酸和氢氧化钠，过程繁琐，反应时间长，副产物多，摩尔收率大约在74％左右。 

2)由2，6-二甲基苯酚和溴乙酸乙酯反应得2，6-二甲基苯氧基乙酸乙酯，再经氢氧化锂水解脱去酯基得产物，具体操作步骤如下： 

将2，6-二甲基苯酚8.0g(66mmol)溶于600ml二氧六环中，然后在其中加入溴乙酸乙酯(18.2ml，164mmol)，及碳酸铯58g(176mmol)。反应也加热回流18小时，冷却至室温，过滤然后用硅胶柱纯化。所得产物2，6-二甲基苯氧基乙酸乙酯5.15g(24.7mmol)溶于170ml甲醇和56ml水中，然后在0℃下加入5.3g氢氧化锂，混合液在室温下搅拌1.5h，真空浓缩。所得浓缩液用0.5M盐酸酸化，然后用乙酸乙酯300ml萃取，有机层浓缩至干得白色固体。此方法存在原材料昂贵，污染大，且不适合工业化生产的问题。 

发明内容

本发明提供了一种2，6-二甲基苯氧乙酸的合成方法，用以解决现有技术中存在的上述问题，该合成方法具有操作简便、反应时间短、后处理容易、副产物少的特点。 

本发明采用的技术方案如下： 

2，6-二甲基苯氧乙酸的合成方法，其特征在于，包括如下步骤： 

1)在碱的水溶液中加入2，6-二甲基苯酚，2，6-二甲基苯酚和碱按0.5～1.0∶1.0的摩尔比添加； 

2)混合物搅拌溶解后，充分反应后过滤，过滤物升温除去水分，得2，6-二甲基苯酚盐； 

3)将2，6-二甲基苯酚盐和氯乙酸按摩尔比0.5～1.0∶1.0混合，加热至2，6-二甲基苯酚盐和氯乙酸完全熔融，在惰性气体氛围中发生反应； 

4)反应完毕后，冷却至室温，加水或碱液洗涤，过滤得粗品； 

5)粗品经重结晶，得到2，6-二甲基苯氧乙酸纯品。 

反应式如下： 

本发明的一较佳实施例中，所述碱为氢氧化钠或者氢氧化钾，2，6-二甲基苯酚和碱按0.6～0.8∶1.0的摩尔比添加。 

本发明的一较佳实施例中，2，6-二甲基苯酚钠和氯乙酸的取代反应在130℃～150℃的温度下进行，高于2，6-二甲基苯氧乙酸的溶点温度。 

本发明的一较佳实施例中，2，6-二甲基苯酚钠和氯乙酸的取代反应优选在140℃～145℃的温度下进行，以获得最佳反应效果。 

本发明的一较佳实施例中，2，6-二甲基苯酚盐和氯乙酸发生取代反应的反应时间优选为1.5小时～2小时。 

本发明的一较佳实施例中，2，6-二甲基苯氧乙酸粗品的重结晶可在乙醇-水溶液中进行。 

本发明通过在碱的水溶液中加入2，6-二甲基苯酚反应生成盐，然后将水蒸干，再用2，6-二甲基苯酚盐与氯乙酸在熔融状态下进行取代反应，其反应难度降低，反应速度加快，反应过程中亦无需反复多次的补充氯乙酸和氢氧化钠。与现有在溶液中进行的取代反应相比，具有操作简便、反应时间短、后处理容易、副产物少的特点。 

具体实施方式

下面结合实施例对本发明做进一步的描述，但不构成对本发明的任何限制。 

实施例1