[发明专利]扁蒴藤素作为炎性细胞因子抑制剂的医药用途

说明书

技术领域

本发明涉及扁蒴藤素的应用。

背景技术

炎症是机体对各种刺激的防御反应，也是感染、创伤及过敏反应等最后的共同途径，炎症最主要的特征是通过机体的免疫系统募集大量炎症细胞、活化促炎症细胞、产生大量促炎细胞因子及具有炎性特质的活性氧自由基。与炎症性疾病发生、发展密切相关的细胞主要是单核/巨噬细胞。促炎细胞因子、活性氧自由基主要由单核/巨噬细胞分泌，并可通过炎症网络放大炎症反应，损伤局部组织。促炎细胞因子如白细胞介素IL-6、TNF-α和IL-8与炎症关系最为密切，过度分泌促炎细胞因子是导致多种疾病发生、发展的重要因素。已有的研究证明，IL-6、TNF-α和IL-8的抑制剂能适用于类风湿性关节炎、脓毒性休克、感染性休克、多器官功能障碍综合症、骨关节炎、呼吸道病毒性感染、慢性心功能不全、脊柱关节病、高血压病、冠心病、糖尿病、心肌梗塞、系统性红斑狼疮、狼疮性肾炎、白塞氏病、硬皮病、结节病、皮肌炎、银屑病、慢性阻塞性肺病、哮喘、胰腺炎、肝硬化、炎症性肠病、获得性免疫缺陷综合症、帕金森氏病、早老年痴呆、病毒性脑病、急性髓性白血病、血管性头痛、全身炎性反应综合症、脓毒血症、中枢性神经损伤、急性脑出血、脑梗塞、脑损伤、脑损伤后感染性并发症、慢性肾功能不全、原发性肾病综合症、反流性肾病、失血性休克、阻塞性睡眠呼吸暂停综合症、坏疽性脓皮病、多发性骨髓炎、葡萄膜炎、骨髓增生异常综合症、肿瘤、移植物抗宿主病、牙周炎、细菌感染、肥胖、神经性疼痛、偏头疼、紧张性疼痛、从发性头痛、神经痛、肌-骨骼疼痛、骨-外伤性疼痛、术后疼痛、癌症-相关疼痛、内脏疼痛、HIV-相关的疼痛。炎性细胞因子抑制剂是目前新药开发的重要的作用靶点。

TNF-α是1975年发现的一个能被内毒素脂多糖(LPS)诱导的糖蛋白，活化的单核/巨噬细胞是TNF-α产生的主要来源，此外，肥大细胞、T淋巴细胞、B淋巴细胞、NK细胞、内皮细胞、心肌细胞、成纤维细胞及骨细胞等也能分泌。TNF-α在正常的个体中几乎检测不到，但在炎症性疾病或感染性疾病病人的血清及组织中能检测到高浓度的TNF-α，而且血清中TNF-α浓度高低与疾病的恶化程度呈正相关。研究表明，TNF-α能够介导血管内皮细胞与白细胞相互作用，促进E-选择素、血管细胞粘附分子、细胞粘附分子、趋化性细胞因子等介质表达，活化环氧化酶-2等酶活性；增加活性氧自由基、抑制或杀灭肿瘤细胞、提高中性粒细胞的吞噬能力、参与炎症反应、抗感染、增加血管内凝血等生物活性。已有的文献表明，抑制TNF-α的释放可以用于多种病症的治疗：全身炎性反应综合症、脓毒血症、多器官功能障碍综合症、类风湿性关节炎、骨关节炎、脊柱关节炎、炎症性肠病、心力衰竭、糖尿病、系统性红斑狼疮、硬皮病、结节病、皮肌炎、银屑病、急性髓性白血病、帕金森氏病、早老年痴呆、抑郁症、白塞氏病、慢性阻塞性肺病、哮喘、中枢性神经损伤、呼吸道病毒感染、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症、坏疽性脓皮病、移植物抗宿主病、葡萄膜炎、牙周炎、细菌感染、肥胖、神经性疼痛、偏头疼、紧张性疼痛、从发性头痛、神经痛、肌-骨骼疼痛、骨-外伤性疼痛、术后疼痛、癌症-相关疼痛、内脏疼痛、HIV-相关的疼痛。以TNF-α为靶点是目前新药开发一个热点领域，一些TNF-α的抑制剂如Humira，Remicade，Enbrel等已近被批准用于治疗类风湿性关节炎及炎症性疾病如强直性脊柱炎、crohn病，并取得了良好的治疗效果。

IL-6是一个多效能的促炎细胞因子，多种细胞能分泌IL-6，其中单核/巨噬细胞是IL-6的主要来源。IL-6影响B细胞增殖分化、促进T细胞激活、参与CTL分化过程、增强血细胞分化过程，IL-6本身具有生长因子样的作用或者抗凋亡作用，此外，IL-6还参与机体的应激过程、免疫应答、炎症等病理过程，而过表达IL-6与多种疾病有关，如全身炎性反应综合症、脓毒血症、脓毒性休克、感染性休克、多器官功能障碍综合症、类风湿性关节炎、获得性免疫缺陷综合症、心脏粘液瘤、巨大淋巴结增生、急性脑出血、急性脑梗塞、脑损伤、脑损伤后感染性并发症、流感病毒性脑病、冠心病、重症胰腺炎、狼疮性肾炎、慢性肾功能不全、原发性肾病综合症、反流性肾病、失血性休克、阻塞性睡眠呼吸暂停综合症和肿瘤等有关。已经被证实tocilizumab(一种IL-6受体的拮抗剂)对风湿性关节炎、巨大淋巴结增生、Crohn氏病有良好的治疗效果。