[发明专利]一种制备帕尼培南的方法

说明书

技术领域

本发明涉及制备碳青霉烯类化合物的方法，尤其涉及一种制备帕尼培南的方法。

背景技术

帕尼培南(panipenem，RS533，I)化学名为：(5R，6S)-6-[(1R)-1-羟乙基]-3-[[(3S)-1-(1-亚胺乙基)-3-吡咯烷基]-1硫代]-7-氧代-1-氮杂二环[3.2.0]-庚-2-烯-2-羧酸。帕尼培南是一种具有广谱抗菌活性的碳青霉烯类抗生素，抗菌作用强度与亚胺培南(imipenem)相当，对包括金黄色葡萄球菌的革兰氏阳性菌和包括绿脓杆菌的革兰氏阴性菌所致的小鼠腹腔内感染，以及金黄色葡萄球菌、大肠菌、绿脓杆菌所致的大鼠实验性感染显示出广泛良好的疗效。其与有机离子运送抑制剂贝它米隆(betamipron)的复合制剂于1994年在日本上市，是唯一的儿童适用的碳青霉烯类抗生素。

帕尼培南的合成方法已有报道。

US RE34960、EP 0161546公开了由磷酰化母核II与侧链III缩合、然后通过催化氢化还原得到双保护中间体IV、再接亚胺乙基得到帕尼培南的方法。该路线由于接亚胺乙基步骤需要严格控制pH范围，因此应用受到限制。

另一类方法是由磷酰化母核II与亚胺乙基化的侧链V反应生成带双保护基的帕尼培南VI(也称双保护帕尼培南或双保护中间体)，然后通过催化氢化还原得到帕尼培南。其中USRE34960、EP0161546中R为苄基或取代的苄基；CN200710041209公开的方法则将保护基R换为烯丙基或取代的烯丙基。R为烯丙基或取代烯丙基基团时，大部分中间体为油状物，给分离提纯带来困难；而R为苄基或取代的苄基时，双保护中间体(IV)在前述专利所报道的溶剂体系(乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、三氯甲烷、四氢呋喃、丙酮)中溶解性很差，在反应体系中往往形成浆状物，分离提纯也很困难；同时，该中间体较差的溶解性使其在后续氢化过程中需要加热至40℃以上才能溶解，造成体系中生成产物的分解率大大增加，从而使产物收率和质量下降。

其中，R为苄基或取代的苄基、烯丙基或取代烯丙基；R’为烷基、芳基或取代芳基。

发明内容

本发明的目的在于弥补现有工艺的不足，提供一种更具有工业化价值的帕尼培南(I)的制备方法。

为了实现上述目的，本发明提供以下技术方案：

一种制备帕尼培南的方法，包括步骤：

1)将Ketone与磷酰氯反应得到化合物(II)；不经分离直接与化合物(V)反应，得到双保护帕尼培南(VI)；

2)双保护帕尼培南(VI)经催化氢化反应，得到帕尼培南(I)；

反应路线为：

R＝苄基或取代苄基；R′＝烷基、芳基或取代芳基

上述路线的步骤1)中，Ketone与磷酰氯在溶剂A在有机碱存在下反应得到化合物(II)，然后不经分离直接加入化合物(V)反应后，加入溶剂B析出双保护帕尼培南(VI)。所述溶剂A为大极性溶剂，选自N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、N-甲基吡咯烷酮、N-乙基吡咯烷酮等的一种或几种，优选N-甲基吡咯烷酮。有机碱选自二异丙基乙基胺、二异丙基胺、三乙胺、四甲基胍、p-N，N-二甲氨基吡啶等的一种或几种，优选二异丙基乙基胺。溶剂B为析晶溶剂，选自醇类或酯类，如甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲酸乙酯等，优选甲醇。其中化合物(V)中R优选为p-硝基苄基。

Ketone与磷酰氯的反应温度为-60～10℃，优选-40～-10℃；反应时间为30min～5h，优选1h～3h。磷酰氯与Ketone的摩尔比为0.8～4，优选1～2。有机碱与Ketone的摩尔比为1.8～4，优选2.2～3。溶剂A与Ketone的体积/重量比(ml/g，下同)为5～40，优选10～15。化合物(II)与化合物(V)的反应温度为-60～10℃，优选-45～-15℃；反应时间为1h～10h，优选2h～5h。化合物(V)与Ketone的摩尔比为0.8～5，优选1～2。溶剂B与Ketone的体积/重量比为10～100ml/g，优选15～30ml/g。