[发明专利]一种抑制胰岛移植中经血液介导的炎症反应的寡核苷酸

说明书

技术领域

本发明涉及一类在胰岛移植中抑制经血液介导的炎症反应的寡核苷酸，具体涉及一类抑制组织因子TF表达的反义寡核苷酸在胰岛移植过程中的应用。

背景技术

糖尿病是全球性、发病率逐渐增高的严重代谢性疾病，外源性胰岛素治疗不能稳定控制血糖，不能制止糖尿病并发症的发生和进展。建立内源性胰岛素分泌系统是人们一直在研究的热点，胰岛移植给1型糖尿病病人带来治愈的希望[Ridgway DM，White SA，Nicholson ML.Pancreatic islet cell transplantation：progress in the clinical setting treatments in endocrinology.2003，2(3)：173-189；White SA，James RF，Swift SM.Human islet cell transplantation-future prospects Diabetic Medicine.2001，18(2)：78-103]。

大量的研究表明，胰岛移植后的初期常伴有大量胰岛的丢失[Ricordi C.Human islet cell transplantation：new perspectives for an old challenge.Diabetes Review，1996，4：356-369.]，其中新植入的胰岛与血流接触的瞬间所引发的反应被称为立即经血液介导的炎症反应(Instant blood-mediated inflammatory reaction，以下简称IBMIR)[Ozmen L，Ekdahl KN，Elgue G，et al.Inhibition of thrombin abrogates the instant blood-mediated inflammatory reaction triggered by isolated human islets：possible application of the thrombin inhibitor melagatran in clinical islet transplantation.Diabetes，2002，51：1779-1784.]，是胰岛植入后的最早损伤，IBMIR的特征是移植物导致受体凝血系统和补体系统的激活，这些瀑布式级联反应导致70％的移植物在移植后的几分钟内死亡。IBMIR体外模型的研究已经证明，当胰岛移植物与血液接触时，IBMIR反应启动的关键因素是凝血系统激活。已有报道表明：胰岛移植物与受体血液接触后几分钟内，释放的组织因子(TF)就激活了受体血液的VII因子，导致了外源性凝血途径的激活[Walsh PN，Sinha D，Koshy A，et al.Functional characterization of platelet-bound factor XI a：retention of factor XIa activity on the platelet surface.Blood，1986，68：225-230.]，这种外源性的激活在IBMIR反应中发挥重要作用，同时移植物暴露的胶原等又激活因子XI，从而激活内源性凝血途径[Walsh PN，Sinha D，Koshy A，et al.Functional characterization of platelet-bound factorXIa：retention of factor XIa activity on the platelet surface.Blood，1986，68：225-230.]。在体内，生理性止血与血栓形成的凝血过程几乎都是通过组织因子(TF)与FVIIa形成复合物而启动的。因此，如何抑制移植物TF的表达，以防止IBMIR对胰岛移植物的损伤，已成移植医学研究的热点。

反义技术是根据核酸杂交原理设计针对特定靶序列的反义寡核苷酸，经人工合成或人工表达载体表达反义寡核苷酸，通过碱基互补原理与靶序列(RNA或DNA)结合，封闭或抑制特定基因的表达，从而对细胞的功能产生影响。反义寡核苷酸包括反义RNA、反义DNA及核酶(Ribozyme)或脱氧核酶(DNAzyme)。